凝血功能及血栓彈力圖在急性缺血性腦卒中靜脈溶栓預后中的預警作用

洪二春，戴李華，王海嶸，陳 淼

0 引 言

腦卒中因其高發病率、高病死率、高致殘率而倍受國內外學者的關注[1-2]。最新資料顯示，我國卒中年死亡率為0.12%，在存活的患者中超過65%留下了不同程度的殘疾，對患者家庭、患者本人及我國的衛生資源造成沉重的負擔[3]。其中急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)占腦卒中患者的80%[4]。重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)是目前國際指南廣泛推薦的靜脈溶栓藥物。靜脈溶栓后出現癥狀性顱內出血(symptomatic intracranial hemorrhage，sICH)直接影響患者的預后。凝血功能及血栓彈力圖(thromboelastography,TEG)是目前公認與血栓性疾病及出血相關的實驗室指標。如果在靜脈溶栓前通過實驗室指標來預估AIS患者的出血轉化及功能恢復情況，有針對性地對患者及家屬進行宣教，讓患者及家屬可以根據自身情況作出正確抉擇，將具有重要的指導意義。本研究針對AIS靜脈溶栓患者的凝血功能及TEG相關指標進行研究，以期從中找出對靜脈溶栓預后最具有預警價值的標志物，為急診醫師決策提供指導。

1 資料與方法

1.1研究對象回顧性分析2010年1月1日至2017年8月31日在上海交通大學醫學院附屬新華醫院就診并接受靜脈注射rt-PA溶栓治療的AIS患者。入選及排除標準參照2014年中國急性缺血性腦卒中診治指南的診斷標準及溶栓指南[5]；數據丟失及接受靜脈溶栓后血管內機械治療者排除。收集所有入選病例就診時的一般信息(年齡、性別、吸煙史等)、既往史(糖尿病史、高血壓史、冠心病史、腦卒中史、陣發/永久性房顫史等)、就診時情況[發病-治療時間(onset-to-needle time，ONT)、就診時血壓、美國國立衛生院卒中量表(NHISS)評分等]等臨床資料，以及實驗室指標，包括凝血功能全套[活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間、D-D二聚體、纖維蛋白降解產物(FDP)、國際標準化比值(INR)、凝血酶原時間、纖維蛋白原、抗凝血酶活性測定]、血小板計數、TEG[反應時間(TEG-R)、凝集時間(TEG-K)、凝集塊形成速率(TEG-ANGLE)、最大振幅(TEG-MA)、凝血綜合指數(TEG-CI)和預測在MA值確定后30 min內血凝塊將要溶解的百分比(TEG-EPL)]。

1.2靜脈溶栓治療rt-PA 0.9 mg/kg(最大劑量為90 mg)靜脈滴注，其中10%在最初1 min內靜脈推注，其余90%藥物溶于100 mL等滲鹽水，持續靜脈滴注1 h，用藥期間及用藥24 h內嚴密監護患者。

1.3評價指標①入院時神經功能損害采用NHISS評估。②在發病溶栓后12個月時由研究人員電話隨訪神經功能恢復情況并采用改良Rankin評分(modified Rankin scale，mRS)對預后進行評估。分為預后良好組(mRS≤1)及預后不良組(mRS>1)。③靜脈溶栓后12個月時由研究人員電話隨訪患者出現sICH、心腦血管事件再發及死亡情況。

1.4統計學分析采用SPSS 20.0統計軟件，若樣本資料分布符合正態性，則連續性計量資料采用均值±標準差，兩樣本比較用t檢驗；若樣本資料分布不符合正態性，則連續性計量資料采用中值(四分位距)表示，兩樣本比較用秩和檢驗(Mann-Whitney)。分類資料用百分數(%)表示，組間比較用χ2檢驗。以單因素分析中P<0.05的變量即具有風險影響的因素為自變量，預后轉歸結果為因變量，采用非條件二分類logistic逐步回歸分析，結果表達為比值比(OR)值及95%置信區間。根據獨立危險因素的敏感性及特異性繪制ROC曲線，計算約登指數。以P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1基線資料及實驗室指標共納入靜脈注射rt-PA進行靜脈溶栓治療的AIS患者362例，其中預后良好組278例，預后不良組84例；其中預后良好組和預后不良組出現sICH分別是2例(0.72%)、9例(10.71%)，心腦血管事件再發3例(1.08%)、4例(4.76%)，死亡1例(0.36%)、9例(10.71%)，因例數過少無法進行統計分析，故后續數據只對mRS評分進行統計分析。單因素分析結果顯示，2組患者年齡、入院NIHSS評分、TEG-ANGLE、TEG-MA、D-D二聚體、FDP、纖維蛋白原、血小板計數等指標差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1靜脈溶栓AIS患者基線資料及實驗室指標比較

項目預后良好組(n=278)預后不良組(n=84)P值基線資料 年齡(歲)64.3±9.969.0±9.480.000 性別(男/女)183/9544/400.031 吸煙史[n(%)]94(33.81)23(27.38)0.249既往史[n(%)] 高血壓病183(65.83)59(70.24)0.453 腦卒中病史15(5.40)7(8.33)0.325 冠心病46(16.55)10(11.90)0.271 心房顫動56(20.14)28(33.33)0.023 糖尿病54(19.42)22(26.19)0.211靜脈溶栓前臨床指標 入院NIHSS評分6.0(5.0～9.0)9.0(5.0～14.0)0.000 ONT(min)175.13±64.83180.54±70.760.513入院實驗室指標 TEG-R(min)30.78±41.4441.08±45.620.075 TEG-K(min)28.40±43.0038.88±47.350.081 TEG-ANGLE(deg)70.75±18.8477.01±18.840.010 TEG-MA(mm)70.23±18.5776.74±18.510.006 TEG-CI28.34±45.1239.09±48.490.081 TEG-EPL(%)26.26±43.6036.68±47.660.079 APTT(s)31.09±6.3830.60±5.060.466 凝血酶時間(s)14.71±5.5814.64±4.100.904 D-D二聚體(mg/L)1.04±8.372.96±15.140.027 FDP(mg/L)3.55±12.999.69±26.380.042 INR1.40±5.891.04±0.160.584 凝血酶原時間(s)11.57±6.2611.44±1.900.856 纖維蛋白原(g/L)3.07±0.783.30±0.880.026 抗凝血酶活性測定(%)95.13±16.5796.13±16.530.629 血小板計數(×109/L)197.08±59.57207.95±71.330.026

2.2與AIS靜脈溶栓預后相關的獨立危險因素分析多因素Logistic回歸分析顯示，入院NIHSS評分、FDP及TEG-MA增高和高齡是AIS患者靜脈溶栓后12個月預后不良的獨立危險因素(P<0.05)，見表2。

表2AIS患者靜脈溶栓后12個月與預后相關的獨立危險因素

因素βWalsOR值(95%CI)P值FDP0.0134.3391.013(1.001～1.026)0.037TEG-MA0.0207.4451.020(1.006～1.035)0.006年齡0.0448.9381.045(1.015～1.076)0.003入院NIHSS評分0.09511.2511.099(1.040～1.162)0.001常量-6.52529.1740.0010.000

2.3FDP及TEG-MA對AIS患者rt-PA靜脈溶栓12個月預后的預測價值對FDP及TEG-MA進行ROC曲線分析，顯示曲線下面積分別為0.619(95%CI:0.548～0.691；P=0.037)、0.615(95%CI:0.546～0.685；P=0.035)。約登指數分析結果顯示，FDP的臨界值為1.33 mg/L(敏感性63.2%，特異性59.5%)、TEG-MA的臨界值為65.25 mm(敏感性56.8%，特異性67.1%)。見圖1。

圖1 FDP及TEG-MA與靜脈溶栓預后相關性的ROC曲線

3 討 論

AIS是目前第一大致殘及第二大致死疾病，主要病理變化為動脈粥樣硬化、脂質斑塊脫落、血管內皮損傷、栓子脫落等原因激活凝血過程導致了顱內動脈堵塞；而靜脈溶栓治療則是通過激活纖溶從而溶解血栓開通閉塞血管的過程。一系列病理變化過程中伴隨著凝血和纖溶相關參數的異常[6-7]，通過相關實驗室指標的測定，以期于治療前判斷靜脈溶栓預后，將對靜脈溶栓具有指導意義，目前關于凝血功能及TEG與卒中相關性的研究較多，但在預測靜脈溶栓后預后的研究未見報道。

FDP是反應凝血與纖維蛋白溶解功能的分子標志物[8-10]，其含量的變化能反映腦組織損傷的程度，可作為AIS患者預后評估及指導治療的可靠標志。有研究表明梗死面積大的患者其FDP含量高于梗死面積較小者[11]，說明神經損傷程度與機體凝血和纖溶系統的異常改變程度可能成正相關。本研究證實靜脈溶栓后12個月預后良好者的FDP中位數明顯低于預后不良者，相關性分析明確了FDP的增高與靜脈溶栓預后不良呈正相關。同時對FDP的特異性及敏感度進行分析，確立了約登指數最大值時所對應的臨界值為1.33 mg/L，FDP越高預后越差。

TEG技術是根據凝血過程中凝血塊的黏彈性變化所繪制出的圖像，可以對血小板聚集、血凝形成、纖維溶解等過程進行動態監測[12-14]。近年來廣泛應用于缺血性腦血管病的診斷、預測轉歸和評估嚴重程度；指導溶栓和抗凝治療；指導抗血小板治療及療效評估方面[15-16]。

MA值反映血凝塊絕對強度和血凝塊形成的穩定性，主要受纖維蛋白及血小板質量和數量的影響，其中血小板的作用比纖維蛋白大[17]。腦卒中發生后經過一系列病理變化過程，結果使內源性和纖溶系統處于失衡狀態，因而眾多研究證實MA與卒中密切相關，此外還發現與卒中一年后的神經功能缺損程度顯著相關[14,18]；本研究結果得出MA與卒中患者靜脈溶栓1年后的預后顯著相關；MA越高，預后越差，臨界值為65.25 mm。本研究沒有在MA的兩個主要影響因素—纖維蛋白及血小板中找到其與預后的相關性，說明MA是更加敏感的預測指標，可以為臨床醫師做出判斷，提供參考。

本研究在分析實驗室指標的同時，對AIS患者的基線資料也進行了分析，結果發現患者年齡及入院時NIHSS評分與預后密切相關，年齡越大，NIHSS評分越高，預后越差。這與國內外相關研究結果相一致[19-24]。本研究為單中心回顧性研究，且得出的陽性結果曲線下面積及約登指數的敏感性特異性均不夠理想，可能與影響卒中預后的因素眾多有關，有待深入研究證實。綜上所述，急診醫師在靜脈溶栓前可將患者的FDP及TEG-MA指標納入預后評估因素當中，兩指標數值越大預后越差，預測價值FDP略優于TEG-MA。同時結合患者年齡及入院時NIHSS評分，可以更加全面的預測患者預后。