1例首診為淚囊炎的NK/T細胞淋巴瘤報道及文獻復習

劉小銀，周 暢，袁容娣，楊 梅

(陸軍軍醫大學第二附屬醫院眼科，重慶 400038)

NK/T細胞淋巴瘤是一種罕見的非霍奇金淋巴瘤，病因及發病機制不明[1]。NK/T細胞淋巴瘤主要發生在淋巴結外，按照發病部位可分為上呼吸-消化道型(UNKTL)及上呼吸-消化道外型(EUNKTL)。UNKTL原發部位為鼻、鼻腔、上呼吸或上消化道；EUNKTL的原發部位在上消化道和上呼吸道外，主要累及淋巴結外的其他部位，如軟組織、皮膚、睪丸、中樞神經系統和脾臟等[2]。NK/T細胞淋巴瘤占惡性淋巴瘤的2%～10%，好發于成年男性，中位發病年齡約46歲，男女發病率之比為2∶1～4∶1。雖然NK/T細胞淋巴瘤的發病率不是太高，但我國NK/T細胞淋巴瘤的發病率遠遠高于歐美等發達國家[3]。NK/T細胞淋巴瘤惡性程度高，呈侵襲性生長，發展迅猛，對化療不敏感，愈后差。研究表明，在NK/T細胞淋巴瘤的早期，積極采取放射療法加化學療法治療，可有效提高患者的完全緩解率和5年生存率[4-5]。但NK/T細胞淋巴瘤早期臨床表現不典型，診斷難度大，容易誤診和漏診，為了提高對該疾病的診療和認識水平，現將本科住院治療的1例NK/T細胞淋巴瘤首診為淚囊炎的病例報道如下。

1 臨床資料

患者，男，30歲，身高166 cm，體質量52 kg。3個月前無明顯誘因發生左眼流淚、脹痛不適，不伴視物模糊，有眼紅，在當地醫院行淚道沖洗檢查后診斷為“左眼淚道阻塞”，行鼻腔活檢術提示慢性炎癥，后未在進行特殊檢查和治療，因癥狀進一步加重，伴流膿，2017年3月6日來本院就治，門診檢查后以“左眼急性淚囊炎”收住入院。否認傳染病史，無疫水、疫源接觸史，偶有吸煙，無飲酒史。入院時查體：雙眼淚腺區無腫塊，右眼淚囊區無壓痛，左眼淚囊區皮膚紅腫，壓痛明顯，左眼輕壓淚囊區有黃白色分泌物溢出，無淚囊皮膚瘺，上下瞼近內眥部皮膚明顯紅腫，伴壓痛。入院后給予0.9%生理鹽水100 mL+頭孢唑林粉針1.0 g靜脈滴注，每天2次；妥布霉素滴眼液0.04 mL點左眼，每天6次，分別全身和眼局部抗生素抗感染治療，患者眼部病情有所好轉，但每晚不規則發熱，經物理降溫或藥物降溫后，體溫能恢復正常，但易反復。3月8日耳鼻喉科會診后，建議行鼻腔沖洗，取組織行活檢，高度懷疑淋巴瘤。3月9日停頭孢唑林組抗生素靜脈滴注，改為0.9%生理鹽水250 mL+注射用青霉素鈉400萬單位靜脈滴注(每天4次)和0.9%生理鹽水500 mL+注射用鹽酸萬古霉素500 mg靜脈滴注(每天2次)；加替沙星眼液0.04 mL點左眼，每小時1次。眼部癥狀逐漸緩解，但發熱時有反復。3月16日患者因進食牛奶后食物從鼻腔里流出，情緒崩潰，欲跳樓自殺，被值班人員勸阻后，拒絕再進飲食。查體見軟腭與硬腭交界處有0.5 cm大小糜爛穿孔，由于活檢報告未歸，請腫瘤科、血液科等會診后考慮淋巴瘤，暫時予以物理降溫+賽來昔布對癥降溫，安撫患者情緒，后患者未再有過激行為，但情緒低落。3月18日，鼻腔新生物活檢報告示：小灶細胞異型，NK/T細胞淋巴瘤。患者及家屬一致放棄治療，于3月20日自動出院。

靜脈血檢測示：白細胞11.12×109/L ↑，以中性粒細胞升高為主，紅細胞沉降率51.0 mm/h ↑，C反應蛋白79.8 mg/L ↑，EB病毒衣殼抗體27.18 AU/mL ↑，凝血功能和肝腎功基本正常，血培養無細菌及真菌生長。眼部分泌物細菌培養檢測到革蘭陽性球菌，呈雙或短鏈狀，位于白細胞內；前鼻鏡下見鼻腔內大量干痂皮，臭味明顯，軟腭與硬腭交界處可見0.5 cm大小糜爛穿孔。鼻竇CT示：鼻竇內軟組織影，下鼻甲缺如。眼眶MRI提示：左側淚囊較對側增大，可見結節狀長T1長T2信號影，大小約1.1 cm×0.9 cm，左側上頜竇內可見T2信號影填充，左側下鼻甲未見確切顯示，右側上頜竇、雙側篩竇、左側乳突內少量T1長T2信號影。腫瘤標志物檢測示：糖原抗原CA724為10.30 μ/mL↑、胃蛋白酶源Ⅰ為30.20 ng/mL↓。淋巴結超聲檢查示：雙側頸部淋巴結腫大，雙側腋窩、腹股溝淋巴結稍大。鼻腔新生物活檢+免疫組織化學結果示：黏膜慢性炎性壞死，炎性肉芽組織增生，小灶細胞異型，CD2(+)，CD3(+)，CD4(散在+)，CD7(+)，CD10(+)，Ki-67(60%+)，TIA-1(+)，EEER(+)，診斷為NK/T細胞淋巴瘤。EB病毒在部分細胞胞漿陽性表達，成深棕色或棕黑色(黑色箭頭所指)；小灶細胞異型，部分細胞核型稍顯怪異(黑色箭頭所指)，見圖1。

A：鼻腔新生物EB病毒免疫組織化學染色；B：鼻腔新生物HE病理染色

2 討 論

1997年WHO第1次提出結外NK/T細胞淋巴瘤的概念，2001年將其作為一種獨立的臨床病理分型并正式列入WHO關于惡性淋巴瘤的新分類。在2008版的WHO分類中為避免混淆把發生在鼻腔及鼻腔以外的部位者統稱為結外NK/T細胞淋巴瘤，鼻型[6]。鼻型NK/T細胞淋巴瘤大部分來源于成熟的NK細胞，少部分來源于NK樣T細胞，因此稱之為NK/T細胞淋巴瘤。

目前，NK/T細胞淋巴瘤的具體發病機制不明確。文獻報道NK/T細胞淋巴瘤的發生和EB病毒感染關系密切，且EBV DNA的拷貝數與疾病嚴重程度正相關[7]。分子遺傳學方面的研究發現，最常見的遺傳學異常是6q21-25缺失或6p10插入，2個經常發生的斷裂位點也已確認，即Xp21-pter和8p23[8]。NK/T細胞淋巴瘤的發病部位除鼻腔外，鼻咽部、皮膚、軟組織、胃腸道、脾、肺、睪丸等也可以發生。在流行病學上具有典型的人群差異和地域差異，男女發病率之比為2∶1～4∶1，多發于亞洲地區，尤其是我國南部及東南亞等國家，較少發生在西方國家[9]。NK/T細胞淋巴瘤的臨床表現分為早期及晚期，早期臨床表現不典型，多為鼻塞、流涕及涕中帶血等鼻部非特異性癥狀；晚期的主要表現以中線部位損毀性病變為主要特點，多出現流膿血涕、鼻腔大量壞死性干痂、反復發熱、頸部包塊、硬腭潰爛、牙痛、頜面部腫脹、眼球腫脹、視力下降等[10]。NK/T細胞淋巴瘤惡性程度高，療效和預后差，早期診治可有效提高患者的完全緩解率和5年生存率[4-5]。但NK/T細胞淋巴瘤早期臨床表現不典型，診斷難度大，容易漏診和誤診為鼻部炎癥、鼻息肉、鼻腔鼻竇良性腫瘤及其他惡性腫瘤等，將NK/T細胞淋巴瘤首診或誤診為淚囊炎的病例十分罕見，偶有文獻報道[11-12]。

回顧文中病例，患者疾病最初的癥狀不明顯，以眼部不適為主，左眼淚道阻塞，第一次鼻腔組織活檢在外院進行，結果示慢性炎癥，后未在進行特殊檢查和治療。3個月后因癥狀加重來本院就診，也是主訴眼部不適，考慮到左眼淚囊區有皮膚紅腫、流膿、壓痛等典型炎癥癥狀，再結合之前的活檢結果，首診為“左眼急性淚囊炎”。急性淚囊炎是淚道系統常見的急性細菌感染性疾病，表現為溢淚、流膿、淚囊區皮膚紅腫壓痛、體溫升高等，使用抗菌藥物抗感染和手術引流后癥狀控制好[13]。而本文中病例在使用廣譜抗生素后，眼部癥狀緩解，但依然反復高熱，這和急性淚囊炎的臨床表現不符。再次行鼻腔新生物活檢，直到10 d后才發回活檢報告，診斷為NK/T細胞淋巴瘤，這期間患者反復發熱，身心疲憊，在出現“食物從鼻腔流出”后，情緒崩潰，意圖自殺。整個病程歷時約4個月，進行性加重，但卻沒有達到患者和醫護所期望的診斷效率，病情不斷惡化。更是因為沒有確診而不能及時采取激素治療、放療或者化療等治療手段，高熱降溫處理效果欠佳且抗癌治療時機被延誤。分析誤診漏診的原因如下[14-15]:(1)發病率不高，臨床醫生對該病認識不足，鼻腔檢查不仔細；(2)疾病早期缺乏特異性表現，臨床癥狀不典型；(3)普通病理染色也缺乏特異性表現；(4)病變部位在黏膜下，被大量壞死組織覆蓋，活檢時不易正確、準確取材。

NK/T細胞淋巴瘤的確診主要依賴于組織活檢和免疫組織化學實驗，免疫組織化學實驗結果是確診的基石[16-17]。本病例免疫組織化學結果中CD3、CD10、EEER、CD2等均(+)，Ki-67(60%+)，這和多例典型的NK/T細胞淋巴瘤報道結果相似[15,18]，因此本例患者確診為NK/T細胞淋巴瘤的病理證據充足。NK/T細胞淋巴瘤實驗室的血清檢測不具有特異度，但EB病毒衣殼抗體的升高和疾病具有高度相關性，可以協助診斷NK/T細胞淋巴瘤[19]。本病例中，患者的血EB病毒衣殼抗體顯著升高，免疫組織化學結果EB病毒也有陽性表達，和絕大多數病例報道的情況相似[20-21]。高分辨率的CT和MRI在NK/T細胞淋巴瘤中也無特異性表現，與炎癥難以鑒別。但近年來研究發現，CT可用于檢測NK/T細胞淋巴瘤在治療過程中對放療的反應性，也可用于對預后的分析；MRI可以用于判斷疾病的范圍，為NK/T細胞淋巴瘤的臨床分期提供依據[22]。鑒于NK/T細胞淋巴瘤早期確診的困難性，應該提高對該疾病的認識和警惕性。對于經一般治療無效，涕中帶血，長期反復發熱等患者要考慮淋巴瘤的可能；對于鼻腔的檢查要仔細，發現鼻腔黏膜壞死或新生物者，活檢時應多部位、深層次活檢，同時避免組織受壓，對于可疑病例需多次活檢[23-24]。

NK/T細胞淋巴瘤是一種少見疾病，目前大多數研究為回顧性研究和小樣本前瞻性研究。沒有大宗的隨機臨床實驗比較不同方案的療效，因此對NK/T細胞淋巴瘤沒有標準的治療方案。本病治療方法包括單獨放療、單獨化療、放化療聯合治療及造血干細胞移植[25]。大量研究表明，單獨放療及放療聯合化療的方式明顯優于單獨化療者，臨床大部分患者采取放療聯合化療的治療方式[26]。在疾病早期采取放療聯合化療的治療方式可有效提高患者的完全緩解率和5年生存率[4-5]。本文中患者已發展為NK/T細胞淋巴瘤晚期，在確診為NK/T細胞淋巴瘤后，即放棄治療，自動出院，無法追蹤到病情的后續發展，這是該病例報道的不足之處。

該病例提示NK/T細胞淋巴瘤病情發展快，對化療不敏感，預后差。早期診斷對疾病的預后和改善生存率十分重要，但是該病早期臨床表現無特異性，容易誤診和漏診，以至于延誤病情、影響預后。因此要提高警惕，加強對該病的認識，當眼部癥狀與反復高熱等全身癥狀不相符時應高度警惕，對疑似病例盡早、反復活檢，以排查或確診，才能把握住疾病的最佳治療時機。