重復經顱磁刺激對腦卒中患者下肢痙攣和運動功能的影響研究*

陳奕杰

(四川省醫學科學院/四川省人民醫院康復科，成都 610072)

痙攣是一種常見的疾病，也是引起卒中后長期致殘的原因之一[1]。據報道，卒中后慢性期痙攣的患病率約為20%[2]。下肢痙攣可能會導致步態障礙，肌腱單位僵硬和卒中后依賴性活動[3]。除了物理治療，許多口服藥物、介入和手術已被用于痙攣的治療中。然而，對于改善痙攣效果上述療法均存在諸多不足，難以達到令人滿意的療效。重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是一種非侵入性技術，可誘導刺激部位皮層興奮性的變化，并在遠處區域通過突觸完成信號轉換。以往對健康人的研究表明，rTMS對皮層興奮性的調節通過改變上下肢皮質脊髓投射降低了脊髓節段(α運動神經元)的興奮性[4]。近十年來，rTMS已被用于多發性硬化、脊髓損傷和腦癱等多種神經疾病的治療，以控制肌肉痙攣狀態[5]。最近有研究發現，腦卒中患者使用低頻rTMS治療后運動功能得到改善[6]。然而，目前通過對照研究探討低頻rTMS對卒中后痙攣狀態和運動神經元興奮性影響的報道仍然較少。因此，本研究擬評估連續5次1 Hz rTMS對腦卒中患者下肢痙攣狀態、α運動神經元興奮性和運動功能的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年1月至2017年8月在本院住院的腦卒中患者140例為研究對象，分為組1和組2，每組70例。納入標準：(1)年齡大于或等于18歲；(2)首次卒中導致單側偏癱；(3)卒中發作后至少6個月；(4)患側至少有1個痙攣性肌群；(5)具有獨立行走的能力(有或沒有步行輔助工具)。排除標準：(1)使用rTMS如心臟起搏器或顱內植入物的禁忌證；(2)改良Ashworth 痙攣量表(MAS)評分4級；(3)使用抗痙攣藥物；(4)過去3個月內局部注射肉毒桿菌毒素A。在第1輪干預中，組1和組2分別接受rTMS真刺激和假刺激治療。在經過1個月的平衡期后6例患者(每組3例)拒絕再次干預，134例患者進行第2輪干預，兩組交叉進行真、假刺激。本研究經醫院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。所有患者的評估和干預均由訓練有素的醫生完成，患者對干預措施不知情。

1.2方法

1.2.1干預 所有患者均接受常規康復訓練，包括步行和步態訓練、本體感覺神經肌肉促進技術、協調功能訓練、平衡控制訓練、運動再學習技術、日常生活活動能力訓練。在早上8：00-12：00，對患者進行rTMS真刺激和假刺激治療，連續5 d，每天1次。rTMS治療采用連接8個線圈(每個線圈的內徑90 mm)的磁場刺激儀CCY-I (武漢依瑞德公司)。干預期間患者坐在舒適的躺椅上。在rTMS真刺激治療中，采用刺激頻率為1 Hz，刺激強度為90%靜息運動閾值的脛骨前肌rTMS治療，每個序列刺激時間1 s，10個脈沖，間歇10 s，連續1 000個序列；每次治療20 min。選擇這種頻率和強度是因為其對腦卒中患者的上肢痙攣和下肢運動功能所產生的有益效果在以前的研究中已得到證實[7-8]。運動閾值被定義為在甲杓肌肉中連續5次試驗中至少有3次在峰-峰幅度內引起50 mV運動誘發電位(motor evoked potentials，MEP)所需的最低刺激強度。用于運動閾值測定的部位被認為是刺激部位，通常在頂點的側面0～2 cm和頂點的后面1～2 cm處。刺激部位標記在頭皮上，并且在整個刺激過程中，線圈的中心對準該位置。如果從健側下肢記錄到MEP，則線圈保持與頭皮相切，其中心位于頂點的側面1 cm和頂點的后面1 cm處。對于假刺激患者，線圈放在健側下肢運動區域上作為主動刺激，但是使用音頻線圈，沒有磁刺激被傳遞至大腦。

1.2.2評價指標 觀察干預前、干預后、隨訪1周的以下指標：MAS評分評估肌肉痙攣狀態；Hmax/Mmax比值作為運動神經元興奮性的電生理指標；步態評估(TUG)測試；Fugl-Mayer平衡評估量表(FMA)評估下肢運動功能。MAS評分是評估痙攣狀態的常用測量方法，根據對快速被動運動的抵抗力，將痙攣強度分為0級(沒有肌張力增加)到4級(受累部位屈曲或延伸僵硬)。已經證明，MAS評分是評估膝關節伸膝運動后痙攣和腳踝跖屈屈肌痙攣的可靠工具[9]。電生理評估：使用表面肌電測試儀(北京普康科健公司)對患者運動神經元興奮性的電生理進行測量。患者俯臥位躺在床上，腳懸在床尾，頭轉向一側，雙臂放在身體兩側。用雙極氯化銀刺激器電極電刺激脛骨神經，刺激頻率為每5秒遞送1個1 ms的矩形脈沖。將記錄電極置于腓腸肌外側和內側頭交界2 cm處。參考電極放置在比目魚肌上，距記錄電極3 cm。接地電極在記錄電極和刺激電極之間以最大程度減小偽跡。刺激強度從M波閾值以下逐漸增加到最大M波。通過將H-反射的最大峰峰值除以M-波的最大峰峰值來計算Hmax/Mmax。步態評價：TUG是一個簡單而快速的功能性移動測試。它包括一系列的運動任務，并需要控制靜態和動態平衡。相關研究報道了TUG在慢性腦卒中患者的測試中具有良好的可靠性[10]?；颊弑恢甘緩姆鍪忠紊险酒饋恚叫? m，轉身，走回來，坐回椅子上。記錄完成測試所需的時間。在這項研究中，所有患者連續進行3次測量，計算平均值。運動功能評價：FMA被認為是評估卒中后運動功能恢復的金標準。量表由反射、共同運動和協調等項組成，每一條目0(無表現)至2分(完全表現)，總分34分。

1.3統計學處理 采用SPSS18.0統計軟件進行分析。所有數據均符合正態性標準(Kolmogorov-Smirnov檢驗)，采用重復測量的方差分析(ANOVA)評估干預措施(rTMS真刺激與rTMS假刺激)在干預前、干預后和隨訪1周的TUG、FMA和Hmax/Mmax。MAS評分采用中位數和四分位數表示，并且因為它是一個有序的水平測量，使用Mann-WhitneyU檢驗比較兩種干預之間患者的MAS評分。隨著時間的推移，使用Friedman檢驗來評價。Spearman相關性分析用于檢測下肢痙攣減少和運動功能改善之間的關系。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1一般特征 兩組患者的基線臨床特征差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。整個研究中無患者報告不良事件。

2.2MAS評分情況 兩組患者MAS評分比較差異無統計學意義(P>0.05)?；颊咴诮邮躵TMS真刺激治療后，MAS評分明顯改善(χ2=16.93，P=0.002)。與干預前相比，接受rTMS真刺激治療患者在干預后和隨訪1周時的MAS評分明顯降低(P=0.021、0.026)。而患者在接受rTMS假刺激治療后，MAS評分無明顯改善(P>0.05)，見表2。

2.3FMA評分情況 rTMS真刺激治療在測量時間上差異有統計學意義(F=9.87，P=0.008)。rTMS真刺激干預前后的差異明顯(P=0.011)，并且干預前和隨訪1周期間也有明顯差異(P=0.046)。但rTMS真刺激治療在干預方法上不明顯(F=0.88，P=0.33)，見表2。

2.4TUG測試和 Hmax/Mmax變化情況 隨著時間的推移，rTMS真刺激與假刺激干預對TUG測試結果變化類似，差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。rTMS真刺激干預后，Hmax/Mmax較干預前下降，但在隨訪1周中這種下降不能維持，并且下降沒有達到統計上的顯著水平。假刺激干預后Hmax/Mmax顯示出微小的變化，但沒有發現明顯的時間效應(F=1.58，P=0.21)和方法效應(F=0.58，P=0.48)，見表2。

2.5相關性研究 Spearman相關性分析結果表明，下肢痙攣減少和運動功能改善無論在rTMS真刺激組(r=0.37，P=0.213)或rTMS假刺激組(r=-0.24，P=0.472)，差異無統計學意義。

表1 兩組患者一般特征

表2 rTMS真刺激和假刺激對患者痙攣改善的影響

3 討 論

本研究結果表明，連續5 d的低頻(1 Hz)rTMS治療有助于減少腦卒中患者的下肢痙攣狀態并改善運動功能，改善效果在干預后至少持續1周。這一結果與其他研究檢測rTMS對卒中后上肢痙攣[7]和運動功能的影響是一致的[11]。

本研究發現，患者MAS評分的臨床改善不伴有電生理改變(Hmax/Mmax)。正常受試者的研究表明，rTMS干預后運動神經元的興奮性會發生改變[12]。目前認為，rTMS可通過改變皮質興奮性和皮質脊髓細胞活性來調節脊髓興奮性[13]。在這項研究中，運動神經元興奮性(Hmax/Mmax)在rTMS真刺激后(18%)下降，并在1周的隨訪中恢復到基線值，然而這個下降沒有達到統計上的顯著水平。這一結果與一項關于rTMS在脊髓損傷患者中抗痙攣作用的研究結果一致，即痙攣的臨床減少并沒有伴隨電生理變化[14]，但有別于之前多發性硬化下肢痙攣的研究得到的rTMS干預有助于痙攣癥狀減少和電生理改善[15]。這些研究的不同結果可能由于痙攣的不同來源所致。不同的病理生理學參與不同類型的上運動神經元疾病的痙攣狀態。此外，痙攣狀態的神經生理學指標無顯著變化的另一個原因可能與本研究中較少次數的rTMS刺激有關。因此，未來仍需通過更多治療療程來進一步研究。

本研究中，下肢運動功能通過FMA評分和TUG測試進行評估。分析表明，FMA評分僅在rTMS真刺激治療后得到改善。雖然方差分析顯示時間干預相互作用的效果明顯，但是rTMS對下肢FMA評分改善的效果沒有達到統計上的顯著水平。在這項研究中改善的下肢運動表現與以前研究結果一致，顯示了rTMS刺激在卒中后運動改善中的有益作用[7]。

卒中后，腦部兩側半球的活動平衡被打亂。半球間競爭假設表明，健側半球的運動皮層受到的抑制減少，并且患側半球的運動皮層受到的抑制增加[16]。減少半球間競爭被認為是卒中后功能改善的潛在機制。以往研究表明，1 Hz rTMS刺激下肢運動皮層可以降低卒中患者的健側和增加患側半球的興奮性[17]。rTMS還能夠通過受刺激的神經元與其他結構的連接影響其他大腦區域。因此，推測這些機制可能是痙攣狀態和運動改善的基礎。

研究中觀察到由下肢FMA評分改變所代表的運動改善至少部分是由于下肢痙攣狀態的減少所致。在痙攣狀態減輕后，可以進行較低的協同活動和更多的孤立控制運動。然而，在本研究中，痙攣減少和運動功能改善之間沒有觀察到顯著的相關性。這一發現可能是由于本研究招募的患者樣本量較少。以往的研究表明，痙攣狀態的減輕改善了運動功能[18]。因此，需要進一步擴大樣本量研究痙攣狀態和運動功能之間的關系，以證明痙攣狀態嚴重程度的改善是否影響運動功能。

TUG測試無論在rTMS真刺激還是假刺激干預中均顯示出類似的變化。本研究結果與一項關于rTMS對脊髓損傷患者的下肢痙攣和步態的影響的研究結果一樣。盡管下肢痙攣僅在rTMS真刺激后得到改善，但TUG測試結果無明顯改善，這可能是由于所有研究患者中的少數存在步行問題，并且大多數患者可以在沒有借助步行輔助器具下獨立行走(其中3例使用助行器進行了測試)。如果參與者在步態上存在更多問題，那么TUG測試結果可能更為明顯。

這項研究存在以下限制：(1)由于交叉研究的周期長，在第2個研究階段中失去了一部分患者；(2)干預的持續時間較短，難以觀察到步態方面所發生的變化；(3)腦損傷的部位不一樣，可能影響患者對干預的反應；(4)患者在假刺激情況下僅通過錄音來模擬rTMS治療，缺少對頭皮的刺激感可能會影響試驗的盲法設計。但是，由于參與者對rTMS不敏感，他們無法區分真刺激和假刺激。

總之，低頻rTMS治療有助于減少腦卒中患者的下肢痙攣狀態并改善運動功能，并且改善效果在干預后至少持續1周，但是這些改善并沒有伴隨著步態的改善。