鹽酸丙帕他莫合成工藝改進

武錟洋，王朝明，付 奔，柴曉云

(1.第二軍醫大學 藥學院 有機化學教研室，上海 200433；2.第二軍醫大學 基礎醫學院學員六隊，上海 200433；3. 煙臺大學 藥學院，山東 煙臺 264005)

疼痛是最為常見、最為困擾的痛苦之一。各種疾病或因素都可能造成或大或小的疼痛，甚至外科手術之后都會引起疼痛。臨床上常用強阿片類鎮痛藥嗎啡鎮痛，尤其是外科手術后和癌癥的鎮痛[1-6]，但嗎啡的成癮性和依賴性對人危害重大。非阿片類和弱阿片類鎮痛藥副作用較小，且無成癮性和依賴性，多用于輕中度疼痛或者外科手術后和癌癥疼痛的輔助治療劑[7-8]。

非阿片類鎮痛藥鹽酸丙帕他莫(Propacetamol hydrochloride)，化學名：二乙胺基乙酸4-(乙酰胺基)苯酯鹽酸鹽，簡稱丙帕他莫，是對乙酰氨基酚的前體藥物，易溶于水，穩定性好，其水溶液較為穩定。靜脈注射或肌內注射后可迅速被血漿酯酶水解并釋放出對乙酰氨基酚，且水解速度快，鎮痛效果顯著且作用時間長，副作用小，克服了對乙酰氨基酚的不穩定性，可以有效替代嗎啡作為鎮痛藥。近年來，丙帕他莫在外科手術后和癌癥疼痛對癥治療中應用廣泛。

目前文獻報道的丙帕他莫合成路線基本都是以對乙酰氨基酚為原料[9-12]。吉愛國等人[9]報道了以N,N-二甲基甲酰胺為反應溶劑，不加任何催化劑和縛酸劑，對乙酰氨基酚氯乙酰化，然后不經碘代直接氨化，反應時間長，收率低(16%)。在此基礎上，唐渝等人[10]以丙酮為反應溶劑，碳酸鉀為催化劑和縛酸劑進行氯乙酰化，中間體不經純化，用碘化鉀作催化劑直接進行氨化，收率達47%。唐玲等人[11]以丙酮為反應溶劑，碳酸鉀為催化劑和縛酸劑進行氯乙酰化，然后用碘化鉀作為催化劑進行氨化，兩步反應均加熱回流，而后酸化成鹽，用乙醇重結晶得目標產物，收率達68%，可能溫度對反應收率存在一定影響。陳曉英等人[12]以丙酮為反應溶劑，吡啶為催化劑和縛酸劑進行氯乙酰化得中間體氯乙酸-(4-乙酰氨基)苯酯，然后不經碘化，將反應中間體分批加入二乙胺反應液中，反應畢，乙醚萃取，丙酮溶解后通入氯化氫酸化成鹽，用乙醇重結晶得目標產物，收率達52%。文獻報道的方法收率均較低。我們通過改變反應溫度，催化劑，反應溶劑，分解反應步驟，改變后處理方法等進一步提高反應收率。

本文以對乙酰氨基酚為起始原料，丙酮為反應溶劑，吡啶作催化劑和縛酸劑進行氯乙酰化，反應得到中間體，然后以丙酮為反應溶劑，碘化鉀為催化劑，與二乙胺反應，反應畢酸化成鹽并純化得鹽酸丙帕他莫終產物。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

熔點用YRT-3熔點測定儀(溫度未校正)測定，質譜用安捷倫1100型質譜儀，1H NMR用Bruker spectmspin AC-P300(CDCl3為溶劑，TMS為內標)測定。

對乙酰氨基酚(分析純，上海泰坦科技股份有限公司)，丙酮(分析純，太倉滬試試劑有限公司)，吡啶(分析純，上海麥克林生化科技有限公司)，氯乙酰氯(分析純，上海百靈威化學技術有限公司)，碘化鉀(分析純，上海泰坦科技股份有限公司)，無水乙醇(分析純，上海泰坦科技股份有限公司)，二乙胺(分析純，上海泰坦科技股份有限公司)。

1.2 實驗方法

圖1 鹽酸丙帕他莫的合成路線

1.2.1 氯乙酸-(4-乙酰氨基)苯酯的合成

稱取對乙酰氨基酚200 g(1.325 mol,1 eq)加入3 L三頸瓶中，量取丙酮1.2 L加入，加入吡啶129 mL(1.600 mol,1.2 eq)，冰浴下，機械攪拌并緩慢滴加氯乙酰氯126 mL(1.600 mol,1.2 eq)，約1 h滴完，冰浴下繼續反應0.5 h，室溫反應6 h。反應畢，將反應液倒入1.5 L冰水中，攪拌，有白色固體析出。靜置0.5 h至無固體析出，過濾，溫水(30～40℃)洗滌(500 mL*3)，干燥得白色粉末狀固體氯乙酸-(4-乙酰氨基)苯酯280 g，收率93%。

1.2.2 鹽酸丙帕他莫粗品制備

稱取氯乙酸-(4-乙酰氨基)苯酯 100 g(0.44 mol,1 eq)加入3 L三頸瓶中，量取丙酮1.2 L加入，另稱取碘化鉀3.6 g(0.022 mol,0.05 eq)加入反應液，40 ℃下加入二乙胺227 mL(2.2 mol,5 eq)，反應約2h，過濾，蒸干，用1 L丙酮溶解，向溶液中滴加氯化氫丙酮溶液，有白色粉末析出，滴至pH值1～2，放置半小時至無固體析出，過濾，丙酮洗滌(100 mL*3)，干燥得淡黃色鹽酸丙帕他莫粗品119 g。

1.2.3 鹽酸丙帕他莫精制

將119 g鹽酸丙帕他莫粗品加入3 L三頸瓶中，加入1.5 L(1 g/12.5 mL)無水乙醇，加熱回流至完全溶解，稱取活性炭6 g加入，繼續回流15 min，趁熱過濾，無水乙醇洗滌(100 mL*3)，干燥得白色粉末狀固體丙帕他莫110.2 g，收率83%。

2 結果與討論

2.1 氯乙酸-(4-乙酰氨基)苯酯的合成及鑒定

文獻[9]以N,N-二甲基甲酰胺為反應溶劑制備鹽酸丙帕他莫的反應收率較低，這可能是由于N,N-二甲基甲酰胺為極性溶劑，溶解性較好，在加水時產物析出不完全。另外，N,N-二甲基甲酰胺的沸點較高，殘留溶劑難以去除完全，因此我們選取丙酮作為反應溶劑。文獻[10-11]以丙酮為反應溶劑，以碳酸鉀為催化劑和縛酸劑，由于碳酸鉀為無機物，不溶于丙酮，兩相反應效果不佳，且碳酸鉀的堿性太強，生成的中間體氯乙酸-(4-乙酰氨基)苯酯和終產物丙帕他莫均可部分的水解，導致收率較低。文獻[12]以吡啶為催化劑和縛酸劑，氨化一步未經過碘代催化，因此收率較低，并且反應畢采用了萃取的方式來提純化合物，不利于工業化生產。我們選用吡啶進行氯乙酰化反應，吡啶既可以做為酰化反應的縛酸劑，又可作為酰化反應的催化劑(這是因為吡啶與氯乙酰氯形成吡啶氯乙酰基活性中間體，增強了氯乙酰基的酰化能力)，然后用冰水處理得中間體。該方法收率高，后處理簡單，吡啶可通過水洗除去。中間體為白色粉末狀固體，1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ 10.03 (s,1H),7.59 (d,J = 8.9 Hz,1H),7.07 (d,J = 8.9 Hz,1H),4.65 (s,2H),2.02 (s,3H)；13C NMR (75MHz,DMSO-d6) δ 168.76,167.00,145.72,137.80,122.05,120.36,41.76,24.38; MS (ESI) m/z calcd。For C10H10ClNO3228.03,Found,228.07 [M+H]+。

2.2 鹽酸丙帕他莫的合成及鑒定

碘化鉀在此反應中用作催化劑，氯經碘代后可加快親核取代反應的進程。終產物丙帕他莫的合成是一個親核取代反應，此反應生成等量的鹽酸，一般我們通過加入堿做縛酸劑的方法來除去生成的鹽酸，從而加快反應進程，促進反應的進行。文獻[9-11]使用了碳酸鉀做縛酸劑，后處理難以除去。考慮到該反應恰巧用到二乙胺，屬于有機堿，且廉價易得，所以我們將二乙胺用5倍量，既可作為反應原料，又可作為縛酸劑，避免了其他堿的引入，反應畢通過蒸餾的方法將其除去，從而提高了反應收率。在酸化成鹽的步驟中，我們最初是通過向丙帕他莫的丙酮溶液中通入氯化氫的方法來成鹽，但是氯化氫的量難以控制，氯化氫量多了之后產物就會變得粘稠，導致產物純度較低；后來我們將氯化氫制備成氯化氫的丙酮溶液，然后逐漸加入到產物的丙酮溶液，通過調節pH值來確定滴加終點，從而得丙帕他莫粗品，丙帕他莫粗品的精制選用無水乙醇作溶劑，無水乙醇的加入比例通過摸索最后確定為1∶12.5，析出產物收率高，純度好。鹽酸丙帕他莫為白色粉末狀固體，1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ 10.01 (s,1H),7.60 (d,J = 8.9 Hz,1H),7.04 (d,J = 8.9 Hz,1H),3.55 (s,2H),2.63 (q,J = 7.1 Hz,4H),2.04 (s,3H),1.01 (t,J = 7.2 Hz,3H)；13C NMR (75MHz,DMSO-d6) δ 170.46,168.68,145.86,137.39,122.27,120.29,53.98,47.47,24.34,12.89；MS (ESI) m/z calcd。For C14H20N2O3265.15,Found,265.18 [M+H]+。

3 結論

改進后鹽酸丙帕他莫的合成操作簡單，所用試劑廉價經濟，反應收率高，大大降低了生產成本，更易于工業化生產，具有較大的工業價值和潛在的社會經濟效益。