卡維地洛與普萘洛爾預(yù)防肝硬化并發(fā)食管靜脈曲張首次破裂出血療效比較

許紅華

食管胃底靜脈曲張破裂出血是肝硬化常見的并發(fā)癥之一，其病死率較高，是消化系統(tǒng)最常見的危急重癥之一。肝組織纖維化及結(jié)節(jié)再生導(dǎo)致肝內(nèi)小血管扭曲變形，門靜脈系統(tǒng)血流受阻和（或）血流量增加，進一步導(dǎo)致門靜脈高壓。門靜脈高壓是導(dǎo)致食管胃底靜脈曲張的重要原因[1]。據(jù)文獻報道，肝硬化患者在病變中晚期，門靜脈高壓癥發(fā)病率高達70%～80%[2]。肝靜脈壓力梯度（HVPG）是評估門靜脈高壓的有效方法。HVPG的正常范圍為3～5 mmHg，≥12 mmHg是形成靜脈曲張和（或）靜脈曲張破裂出血的閾值。當(dāng)HVPG≥20 mmHg時，則易發(fā)生早期出血或不能控制的大出血，且1 a病死率較高[3]。一項對11項臨床研究包括1189例肝硬化患者的Meta分析結(jié)果顯示，預(yù)防性地應(yīng)用非選擇性β-受體阻滯劑能降低門靜脈血流量，降低HVPG[4]。因此，非選擇性β-受體阻滯劑可以用于防治肝硬化患者首次出血，尤其是在較大食管靜脈曲張、HVPG＞12 mmHg 的肝硬化患者[5，6]。一項隨機、雙盲、對照試驗研究顯示，卡維地洛和普萘洛爾均能有效地降低門靜脈高壓，兩組治療效果差別無統(tǒng)計學(xué)意義[7]。另一項對納入的5項隨機對照試驗共有201例患者的Meta分析顯示，卡維地洛與普萘洛爾相比，具有更好的降低肝硬化門靜脈高壓患者HVPG的效果[8]。因此，基于現(xiàn)代藥理學(xué)研究和臨床研究結(jié)果，提示卡維地洛在預(yù)防肝硬化致食管胃底靜脈曲張破裂首次出血方面可能與普萘洛爾的療效相當(dāng)，或優(yōu)于普萘洛爾。本研究主要比較了卡維地洛與普萘洛爾預(yù)防肝硬化并發(fā)中重度食管靜脈曲張首次破裂出血患者的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2012年6月～2015年6月我院診治的肝硬化并發(fā)食管靜脈曲張患者，診斷依據(jù)：（1）有慢性乙型肝炎、酒精性肝病等病史；（2）有肝功能異常或門靜脈高壓的臨床表現(xiàn)；（3）B超或CT提示肝硬化；（4）內(nèi)鏡下檢查發(fā)現(xiàn)食管靜脈曲張Grade分級達到中度或重度。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有食管胃底靜脈曲張破裂出血病史；（2）有介入、手術(shù)等治療史；（3）存在肝病腦病或肝腎綜合征等嚴重并發(fā)癥；（4）有嚴重的基礎(chǔ)性疾病或合并惡性腫瘤；（5）存在應(yīng)用β-受體阻滯劑禁忌證。患者簽署知情同意書，本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過。

1.2 治療方法 采用隨機數(shù)字表法將患者分為兩組，分別給予卡維地洛（上海羅氏制藥有限公司）6.25 mg口服，1次/d；或普萘洛爾（汕頭金石制藥總廠）10 mg口服，2次/d。逐漸增量至最大耐受劑量，服藥期間監(jiān)測患者血壓、心率。根據(jù)情況增加或減少卡維地洛或普萘洛爾劑量，保持靜息狀態(tài)下心率降至基礎(chǔ)心率的75%，或靜息心率下降至50～60次/分，血壓不低于90/60 mmHg。所有患者均隨訪至2016年12月。

1.3 檢測與檢查 使用美國雅培公司生產(chǎn)的全自動生化分析儀檢測肝功能和腎功能指標(biāo)（上海科華生物工程股份有限公司）；使用奧林巴斯高端CV-290電子胃腸鏡系統(tǒng)檢查；在介入室使用血管造影機（上海醫(yī)療器械廠有限公司）和多道心電血壓儀（上海鴻邁醫(yī)療器械有限公司）行血管穿刺，測量HVPG。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用 SPSS 18.0（SPSS Inc，Chicago，IL）軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計和分析。對符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗。計數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用卡方檢驗。檢驗水平為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 納入肝硬化門靜脈高壓并發(fā)中重度食管胃底靜脈曲張患者125例，其基線資料見表1。

2.2 療效評價 在隨訪期間，卡維地洛組有18例（29.5%）患者出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張破裂出血，普萘洛爾組有20例（31.3%）患者出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張破裂出血，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（x2=0.45，P＞0.05）。

2.3 兩組肝腎功能指標(biāo)和HVPG變化的比較 經(jīng)隨訪，卡維地洛和普萘洛爾治療后，HVPG均顯著下降（表2，P＜0.05），兩組治療前后肝腎功能指標(biāo)變化無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 不良反應(yīng) 在隨訪過程中，發(fā)現(xiàn)用藥后容易發(fā)生頭暈、暈厥、胸悶和氣促，但卡維地洛與普萘洛爾治療組不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異（表3，P＞0.05）。

表1 兩組一般臨床資料（%，±s）的比較

表1 兩組一般臨床資料（%，±s）的比較

卡維地洛（n=61） 普萘洛爾（n=64） P值年齡（歲） 48.4±13.8 50.1±15.7 ＞0.05性別男性 35（57.4） 39（60.9） ＞0.05女性 26（43.6） 25（39.1）病因乙型肝炎 33（54.1） 38（59.4）酒精性 25（41.0） 23（35.9） ＞0.05其它 3（4.9） 3（4.7）腹水 49（80.3） 53（82.8） ＞0.05 Child-Pugh分級A 級 14（23.0） 13（20.3）B 級 38（62.3） 41（64.1） ＞0.05 C 級 9（14.7） 10（15.6）靜脈曲張中度 45（73.8） 50（78.1） ＞0.05重度 16（26.2） 14（21.9）

3 討論

食管胃底靜脈曲張破裂出血是上消化道出血致死率最高的病因，也是肝硬化最常見的嚴重的并發(fā)癥之一[9，10]。肝硬化患者肝臟合成功能受損，導(dǎo)致凝血因子、維生素K依賴相關(guān)因子缺乏和代謝纖溶酶原合成能力減弱，進一步導(dǎo)致凝血功能障礙，加重消化道出血的病情，同時也加大了治療的難度[11，12]。因此，肝硬化致食管胃底靜脈曲張破裂出血是內(nèi)科常見的危重疾病之一，患者常常因大量出血導(dǎo)致失血性休克而危及生命。所以，防治肝硬化致食管胃底靜脈曲張破裂出血對于提高肝硬化患者生存期和生活質(zhì)量有著重要的意義。

表2 兩組肝腎功能指標(biāo)和HVPG水平（±s）比較

表2 兩組肝腎功能指標(biāo)和HVPG水平（±s）比較

與治療前比，①P<0.05

例數(shù)TBIL（μmol/L）Cr（μmol/L）ALB（g/L）HVPG（mmHg）卡維地洛 治療前 61 26.1±11.7 68.9±14.4 41.3±3.2 14.1±3.7治療后 61 26.8±14.1 70.1±19.4 40.9±4.6 10.3±2.1①普萘洛爾 治療前 64 25.3±13.8 72.3±17.2 41.6±2.8 14.6±4.3治療后 64 25.6±14.0 71.8±13.9 42.3±3.5 12.0±2.3①

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率（%）比較

普萘洛爾為非選擇性競爭抑制腎上腺素β受體阻滯劑，能阻斷β1和β2受體，拮抗交感神經(jīng)興奮和兒茶酚胺作用，同時抑制血管平滑肌收縮，降低門靜脈壓力。既往研究顯示，普萘洛爾治療肝硬化并發(fā)食管靜脈曲張與食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)同樣有效，但與食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)相比，普萘洛爾具有不良反應(yīng)較少和無創(chuàng)性等優(yōu)點[13]。一項共納入6個隨機對照試驗共有581例患者的Meta分析研究結(jié)果也同樣表明，食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)與普萘洛爾在預(yù)防肝硬化食管靜脈曲張破裂的效能無顯著性差異[14，15]。但是，普萘洛爾的長期運用僅有30%～40%患者產(chǎn)生血流動力學(xué)的改變[16-19]。卡維地洛是一種新型的非選擇性的腎上腺素能受體阻滯劑，兼有α1和非選擇性β受體阻滯作用，無內(nèi)在擬交感活性。卡維地洛可阻滯突觸后膜α1受體，可擴張外周血管，降低外周血管阻力；也可以阻滯β受體，抑制腎臟分泌腎素，阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，產(chǎn)生降壓作用[20-23]。既往基礎(chǔ)研究顯示，卡維地洛可降低肝硬化門脈高壓癥大鼠門靜脈壓力[18]。臨床研究結(jié)果顯示，短期內(nèi)卡維地洛降低HVPG的作用較普萘洛爾顯著，且無明顯的不良反應(yīng)，其用于肝硬化門靜脈高壓癥患者的治療是安全有效的[16]，其主要作用機制可能是卡維地洛能顯著降低肝硬化患者脾靜脈和門靜脈主干的血流速度和血流量，從而減少門靜脈系統(tǒng)的血流灌注，因此能更好地降低肝硬化門脈高壓癥患者HVPG[24-26]。本研究結(jié)果顯示，與普萘洛爾相比，卡維地洛能更有效地降低肝硬化致中重度食管胃底靜脈曲張患者的HVPG（P＜0.05），但在防治食管胃底靜脈曲張首次破裂出血和不良反應(yīng)方面，與普萘洛爾差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

綜上所述，雖然卡維地洛比普萘洛爾能更有效地降低肝硬化致中重度食管胃底靜脈曲張患者的HVPG，但是在防治肝硬化致中重度食管胃底靜脈曲張患者曲張靜脈首次破裂出血和不良反應(yīng)方面并不比普萘洛爾顯示出更多的優(yōu)越性。