影響非HBV和非HCV感染肝癌患者預后生存的風險因素分析

徐冬梅,徐江霞

(1.臨沂縣婦幼保健院 檢驗科,山東 臨沂276300;2.臨沂市中醫醫院 臨床護理,山東 臨沂276002)

在世界范圍內肝癌排在癌癥死因的第三位，大多數肝癌病例均與乙型肝炎(HBV)或丙型肝炎(HCV)感染相關[1]。然而乙型表面抗原(HBsAg)或丙型肝炎抗體(HCVAb)陰性的肝癌患者已經呈現出增加趨勢[2]，可能歸因于由于世界范圍內非酒精性脂肪肝(NAFLD)的高流行率，尤其是在發達國家，與NAFLD相關的肝癌發病率逐漸增加[3]。盡管NAFLD和代謝綜合癥被認為是非HBV(non-HBV)和非HCV(non-HCV)型肝癌(NBNC-HCC)的重要危險因素，但病因該類肝癌的病因學和分子特性仍不清楚。肝癌發生的致病機制不同，包括慢性肝炎，可能導致肝癌病例不同的臨床病理特征和術后結局。因此，我們將HCC患者分組為與病毒和非病毒的HCC。在本次研究中，我們關注的是影響NBNC-HCC患者預后的危險因素分析。

1 材料和方法

1.1 研究對象

本研究選擇自2010年1月至2012年12月在我院進行了肝切除治療的328名原發性肝癌患者，患者體內腫瘤或血管浸潤下的腫瘤細胞均被切除，其中69名患者(21.0%)血清HBsAg和HCVAb均為陰性被定義為NBNC-HCC，其他患者為血清HBsAg或HCVAb陽性259例 (79.0%)。本研究經過了本院醫學倫理委員會的批準。

1.2 觀察指標

收集肝癌病人的臨床信息，包括年齡、性別、體重指數、糖尿病、術前肝功能檢查、Child-Pugh分級、術前的甲胎蛋白水平(AFP)、肝切除術的類型等。通過組織學分析切除的肝癌標本識別肝硬化、微血管浸潤性和肝內轉移情況。腫瘤分級是根據超聲斷層掃描(CT)，磁共振成像(MRI)和肝臟血管造影術。肝功能狀態是基于Child-Pugh分級。所有病人均在術后被隨訪5年。

1.3 統計分析

首先對連續型觀察指標變量行正態性檢驗：若符合正態分布，則連續變量在兩組之間的比較采用獨立樣本T檢驗(Two-sample T-test)；否則，采用非參數檢驗(Mann-Whitney test)。分類資料兩組間的比較采用卡方檢驗(Chi-square test or Fischer’s exact test)。組間術后生存期的比較使用Kaplan-Meier方法，根據Log-rank評估曲線之間的差異。采用多變量Cox比例風險模型評估影響NBNC-HCC肝癌預后獨立的因素。上述分析均采用SPSS 17.0軟件統計分析，行雙側檢驗，P<0.05為差異有統計學顯著性。作圖軟件為Graphpad prism 5 (Graphpad Software，Inc.)。

2 結果

2.1 NBNC-HCC和病毒性HCC患者的基線人群特征

基線人群特征在NBNC-HCC和病毒性HCC患者間的比較見表1。相比病毒性HCC患者，NBNC-HCC患者有較高的糖尿病病例(53.6%對比23.2%)、凝血酶原時間活動度(93對比86)、慢性肝炎比例(72.2% 對比58.2%)、肝切除體積(69.8% 對比47.4%)和癌細胞血管浸潤陽性比例(31.9%對比19.7%)；較低水平的 AST (33.1對比36.7 U/L)、ALT (26.8對比37.4 U/L)、AFP(7.9對比23.5 ng/mL)。兩組在其他臨床信息間并無統計學差異性。

表1 基線NBNC-HCC和病毒性HCC患者間臨床信息的比較

2.2 NBNC-HCC和病毒性HCC患者總生存期和無癌生存期的比較

NBNC-HCC和病毒性HCC患者，兩組間5年總生存期的生存曲線雖無統計學差異性(Log-rank Chi square=3.45,P=0.063,見圖1a)，但在隨訪3年后，生存期已呈現差異趨勢。而兩組間無癌生存曲線的比較顯示，NBNC-HCC患者比病毒性HCC患者有更長的無癌生存期(Log-rank Chi square=15.65,P<0.001,見圖1b)。

圖1 NBNC-HCC和病毒性HCC患者總生存期和無癌生存期的比較

2.3 影響NBNC-HCC患者手術預后的因素分析

將表1中發現的NBNC-HCC和病毒性HCC患者間存在差異性的變量納入至多變量Cox比例回歸模型，結果發現肝臟疾病狀態(肝硬化和慢性肝炎患者對比肝相對正常患者)，癌細胞血管浸潤(陽性對比陰性患者)、病理分級(從Ⅰ到Ⅳ級)均為導致NBNC-HCC患者總生存期降低的危險因素，死亡風險分別增加0.31、0.49和0.19倍。此外，細胞血管浸潤(陽性對比陰性患者)、病理分級(從Ⅰ到Ⅳ級)可降低NBNC-HCC患者無癌生存期，風險分別增加0.43和0.17倍。但其他觀察指標與總生存期或無癌生存期間并無統計學關聯，見表2。

表2 多變量Cox回歸分析影響NBNC-HCC患者生存的因素

3 討論

肝癌發生的病原學和致病機制的差異可能反映出獨特的臨床特征以及HCC癌患者的預后[4]。一般認為NBNC-HCC患者肝功能正常的比例要明顯高于病毒性HCC患者。因此,本研究比較不同NBNC-HCC和病毒性HCC患者的臨床背景、術后總生存期和無癌生存期差異，并探索影響NBNC-HCC術后生存期的危險因素。

本研究也發現NBNC-HCC患者的術后無癌生存期要長于病毒性HCC患者，但是總生存期并無差異。與此類似，來自一項日本的研究中發現，NBNC-HCC患者無論是在總生存期還是無癌生存期均顯著長于HBV-HCC和HCV-HCC患者[5]。然而NBNC-HCC患者要比病毒性HCC患者卻有著更高的腫瘤分級[6]，這是因為HBV感染患者在檢查肝功能的時候也會影像學檢查HCC。近些年，對HBsAg和HCV-Ab陽性病人進行術后抗病毒治療已廣泛開展；在將來，抗病毒治療可能會改善這些病人肝切除后短期和長期的治療效果[7]。

肝癌發生有關的不同病原性機制與慢性肝損傷關聯性的差異可以解釋HCC患者進行肝切除不同臨床病理特征和手術預后。NBNC-HCC可在無慢性肝損傷的狀態下發生，通常與代謝綜合征和非酒精性脂肪肝相關[4]。很少有NBNC-HCC患者因肝臟疾病接受經常性的隨訪，因而他們在診斷時通常是位于高級別的HCC階段[8]。NBNC-HCC與胰島素抵抗有關因為胰島素抵抗，以及它對高胰島素血癥補充性，可以通過胰島素和其他生長因子作用促進腫瘤的生長，尤其是胰島素樣生長因子-1[9]。氧化應激通過活性氧(ROS)和活性氮(RNS)在NBNC-HCC患者中誘發致癌作用[10]。有研究指出NBNC-HCC也被發現與內質網壓力有關，抑制腫瘤的免疫監視[11]。在本項研究中并未發現NBNC-HCC患者與病毒性HCC患者術后總生存期存在差異，但有研究指出相對HCV-HCC患者，NBNC-HCC患者術后較好的生存期僅局限于早期HCC(分級為Ⅰ和Ⅱ)而非晚期(Ⅲ和Ⅳ)患者[12]。通常認為肝功能未亂的程度與HCC的二次增長相關，并在復發性HCC患者增高明顯，因而可以推測NBNC-HCC患者復發率較低的原因是因為該類患者有著較好的肝功能儲備[13]。本研究中發現NBNC-HCC患者基線肝功能狀態中正常和慢性肝炎患者的比例要遠高于病毒性HCC患者(78.2%對比59.3%)，因而NBNC-HCC患者的無癌生存期要高于病毒性HCC患者。此外，我們發現癌細胞血管浸潤和病理分級為NBNC-HCC患者總生存期和無癌生存期的風險因素，原因是該類病人腫瘤的轉移程度較高，因而導致死亡風險的增加。

本研究發現NBNC-HCC患者有著較長的無癌生存期，癌細胞血管浸潤和病理分級為NBNC-HCC患者總生存期和無癌生存期的風險因素。這就提示著，對NBNC-HCC患者術后經常性的隨訪，監測HCC的復發；對整個人群加強HBV和HCV免疫，降低病毒性肝炎發病率。此外，基于HCC的不同病因有針對性的治療可以為預防疾病和改善病人的預后效果提供新的新策略。