無功能性闌尾神經內分泌腫瘤的臨床病理特點及預后研究

盧曉玉

神經內分泌腫瘤(NET)是1種由可以產生肽類的細胞組成，具有侵襲性及轉移性的腫瘤[1]，主要發生在胃腸道和胰腺，即胃腸胰腺神經內分泌細胞腫瘤(GEP-NET)。 由于該病缺乏典型的臨床表現，增加了臨床誤診的機會，同時由于GEP-NET缺乏特異的病理診斷特征，因此臨床上無法制定統一的治療標準[2]。本研究回顧性分析了18例無功能性闌尾NET的臨床病理特點，探討其與臨床預后的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析1998年1月至2012年12月在我院經病理確診的18例無功能性闌尾NET患者的臨床資料，其中男性12例，女性6例，年齡35～78歲，平均(54.5±6.8)歲，臨床表現主要為右下腹痛，其中轉移性疼痛者13例，間斷性疼痛者5例，病程最短者8 h，最長者反復發作7個月；伴有惡心、嘔吐及腹脹者10例，伴有發熱者4例，伴有腹瀉者4例。

1.2 方法

所有標本均采用10%福爾馬林液進行固定，常規取材，進行石蠟包埋制片及HE染色，然后在光鏡下進行觀察。首先在4倍鏡下查找組織及范圍，隨后對整個組織進行查看并確定陽性產物的表達位置，然后將該位置置于視野正中，換高倍鏡觀察。

1.3 統計學方法

應用SPSS 19.0統計軟件進行統計學處理。計數資料采用χ2檢驗進行比較，以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 實驗室檢測結果

結果顯示，18例患者中有9例出現白細胞升高，2例出現貧血；13例行B超檢查的患者中有4例提示腹腔包塊，大小為1.0×3.5 cm～3.0×5.0 cm。5例行CT檢查，提示闌尾區存在炎性包塊。患者術前均未確診，12例診斷為急性闌尾炎，5例診斷為慢性闌尾炎，1例診斷為闌尾周圍膿腫。術中腫瘤部位分別位于尖端者10例，根部者5例，中段者3例，術中均未發現淋巴結及其他臟器轉移，因此所有患者術式均為單純性闌尾切除術。不同部位闌尾NET患者的年齡、性別構成比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2 巨檢

18例患者中，腫瘤直徑<1 cm者8例，1～2 cm者8例，>2 cm者2例；2例有黏膜糜爛，4例為斑塊型，10例為潰瘍型，另外2例分別為結節型和隆起型，其中腫瘤組織局限于黏膜層者3例，侵及黏膜下層及深肌層者6例，侵犯漿膜層者9例。所有腫瘤表面均無包膜，切面呈灰白或灰黃色，邊界不清，質地較硬。不同部位闌尾NET患者的腫瘤大小及浸潤深度比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 不同部位闌尾NET臨床病理特點比較(例，%)

2.3 鏡檢

參照2010年WHO對無功能性闌尾NET的分型標準，將其分為G1、G2、G3或神經內分泌癌，混合性腺神經內分泌癌。本組18例患者中，G112例，G25例，G3或神經內分泌癌1例。鏡下特點： G1，G2，腫瘤組織排列比較規則，形成梁索狀、島嶼狀、小管狀及巢狀等結構，細胞形態比較規整，中等大小，呈圓形、卵圓形，胞質豐富，呈淡嗜伊紅色或透亮，細胞核圓形，染色質呈粗顆粒狀，無壞死，核分裂象罕見。G3或神經內分泌癌，腫瘤細胞形態不一，大小不等，呈圓形或卵圓形，胞漿呈中等量，核呈圓形或卵圓形，染色質呈粗顆粒裝，核分裂象易見，可見壞死。不同部位闌尾NET患者的分型比較，差異無統計學意義，見表1。

2.4 預后

本組18例患者隨訪時間為8個月至9年，其中2例G1患者失訪，2例G2患者分別因肺部感染及糖尿病并發癥死亡，另外10例G1和3例G2患者術后未做化療，仍健在，無腫瘤轉移及復發，5年生存率達100%；1例 G3或神經內分泌癌患者術后接受常規化療，于術后1年死亡。

3 討論

雖然神經內分泌細胞分布廣泛，在全身臟器均有分布，但NET最常見于消化道[1]。國外資料表明[2]，NET的發病率逐漸上升，尤其是以小腸、闌尾NET居多，而直腸、胃和十二指腸少見，其中男性多見。本組研究中，入組的18例無功能性闌尾NET患者男女比例為2∶1，與報道的一致[2-3]。國外報道NET發病年齡在60歲左右，低于其他消化道腫瘤。國內學者[4]報道NET發病年齡為3.5～76歲，平均47.2歲左右。而本組患者年齡35～78歲，年齡為(54.5±6.8)歲，略低于國外報道，但高于國內，說明中老年闌尾腫瘤患者要注意NET的可能。

NET患者多缺乏典型臨床表現，容易誤診，當有功能性的NET伴有肝臟轉移時，5-HT無法滅活，過多的腫瘤分泌相關物質進入血液循環，導致患者出現腹瀉、出汗、消瘦、面色潮紅等類癌綜合癥，也可以出現胰島素瘤樣低血糖表現[5]。由于本組患者均為無功能性NET，缺少有活性的腫瘤物質釋放，因此，缺乏上述特異性表現。本次入組患者起病都較為隱匿，均以右下腹痛為主要臨床表現，病程比較緩慢，均未在早期發現病變，病程長短不一，短至8 h，最長7個月，部分患者伴有惡心、嘔吐、發熱、腹脹、腹瀉，無伴類癌綜合癥。由于上述臨床表現很難與闌尾炎區別，因此本次入組的患者術前均未確診，均通過術后病理確診，術前診斷多為急性闌尾炎與慢性闌尾炎。當然，本組18例患者無伴類癌綜合征，可能與未發生肝臟轉移有關，術中也證實了這點，當然不排除早期病例由于經驗不足，缺乏相應的問診，且多數患者住院后即刻通過手術或內鏡取得病理學標本進行診斷，因此部分相關檢查尚未完善，所以術前均未確診。吳凡等[6]建議對于NET患者應該盡量完善檢查，不能確診時方可考慮手術。我們通過對入組病例的資料進行整理發現，18例患者實驗室檢查及影像學檢查均無顯著特異性，實驗室檢查可以有白細胞升高及貧血，而B超及CT檢查只能提示存在炎性包塊。由此看出，B超、CT等輔助手術對于闌尾NET確診尚有一定難度。入組患者行闌尾切除術結果顯示，NET在闌尾各段均可分布，而位于尖端者較多，約占55.6%(10/18)。有研究顯示[7]，消化系統NET易于出現其他臟器轉移，腫瘤體積大小與轉移有關，認為直徑<1cm者轉移機率較小，而>2 cm者轉移機率較大，尤其是淋巴結轉移。本次研究中，18例無功能性闌尾NET患者中，腫瘤直徑<1 cm者居多，為16例，僅有2例直徑超過2 cm，所有患者術中均未發現臟器及淋巴結轉移，腫瘤外觀以潰瘍型多見，黏膜糜爛型及斑塊也較常見，腫瘤表面均無包膜，邊界不清，質地較硬，因此單純從外觀很難與其他腫瘤區別。

NET診斷主要依靠光鏡下組織學特點，本組18例患者均為活檢后直接鏡檢診斷，當診斷有困難時，可以輔助免疫組化染色標記。由于NET是一個從高向低分化的腫瘤譜系，因此其病理形態及預后也各不一樣。一般說來，胃腸道NET是低度惡性的，生長較為緩慢，但具有轉移復發潛能[8]。據報道[9]，無功能性闌尾NET級別越低，預后越好。而治療方面，可以選擇手術聯合生長抑素類似物及化療等。目前常用化療藥物包括5-氟尿嘧啶、順鉑等常規化療藥物，主要用于全身治療，尚無單一有效化療藥物[10]。本組18例患者除失訪與其他原因死亡的患者外，13例G1，G2患者未做化療，均健在，其5年生存率可達100%，而1例 G3或神經內分泌癌患者術后接受常規化療，于術后1年死亡。這與報道生存預后有明顯差異。原因可能與臨床分期有關，臨床認為對腫瘤直徑<2 cm可完整切除者，即使累及漿膜層，均可通過手術治愈，而一旦病變發生遠處轉移則建議術后常規化療[11]。本組G1，G2患者僅通過手術切除未做進一步的化療，5年生存率達100%，存活期間無腫瘤復發及轉移。所以我們認為，對于無功能性NET患者，在盡早明確診斷的同時，應該了解是否發生遠處轉移及細胞分化程度，以盡可能進行根治性手術切除，這是影響預后的主要因素。目前國內尚缺乏高質量的無功能性闌尾NET循證醫學資料，我們本次研究由于標本數量較少，結論尚有一定不足，我們希望可以進一步擴大病例，完善相關結論。