甲狀腺癌術后促甲狀腺激素抑制治療與甲狀腺激素替代治療的療效對比

韓 淼 周長明 趙 康

甲狀腺癌為頭頸部常見惡性腫瘤，其中分化型甲狀腺癌(DTC)占94%～95%[1]。促甲狀腺激素(TSH)可促進甲狀腺細胞增殖，促進甲狀腺球蛋白生成，提高攝碘率，所以根據疾病的不同分期，將TSH維持在正常值以下或極低值是目前DTC術后治療廣泛采用的策略[2]，臨床實踐指南甚至提出對于高危患者在治療初期就應將血清TSH控制在不可測水平[3]，但持續TSH抑制可引起亞臨床甲亢，并可能進一步造成骨骼、心血管系統方面的損害[4]。DTC屬于低度惡性腫瘤，一般具有良好的總體生存率，所以DTC術后是采取TSH抑制治療還是甲狀腺激素替代治療仍存在爭議。為此，本研究對甲狀腺癌術后TSH抑制治療與甲狀腺激素替代治療的臨床獲益進行比較，報告如下。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準

首次接受甲狀腺部分或完全切除術，經病理證實為分化型甲狀腺癌；術前各項甲狀腺功能指標基本正常；術前未接受過碘制劑或頸部放射等治療。排除有甲亢、甲減等其它甲狀腺疾病以及下丘腦-垂體軸疾病等。本研究經醫院倫理委員會批準，患者知情同意。

1.2 一般資料

選擇2009年7月至2012年1月我院收治的60例DTC患者，其中男性21例，女性39例，年齡38～67歲；甲狀腺部分切除20例，甲狀腺完全切除40例；甲狀腺乳頭狀癌41例，甲狀腺濾泡狀癌19例；按AJCC/UICC分期標準，Ⅰ期患者11例，Ⅱ期患者9例，Ⅲ期患者30例，Ⅳ期10例。采用抽簽法將其分為研究組與對照組，各30例。2組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 2組一般資料比較(例，%)

1.3 方法

2組接受甲狀腺部分或完全切除術+頸部淋巴結功能性清掃術，術后4周采用放射性131I清除殘留甲狀腺及腫瘤，對于清甲治療成功無轉移者，研究組采用促甲狀腺激素(TSH)抑制治療：每日清晨空腹口服左甲狀腺素鈉片(德國Berlin-ChemieAG，H20110179)75～150 μg/d，4周后復查甲狀腺功能，治療目標：AJCC/UICCⅠ期患者血漿TSH≤0.11～0.33 mU/L、Ⅱ～Ⅲ期者0.05～0.1 mU/L、Ⅳ期者<0.05 mU/L，6個月后復查，酌情決定TSH抑制的程度，調整左甲狀腺素鈉劑量。對照組采用甲狀腺激素替代治療：清晨空腹口服左甲狀腺素鈉片，4～8周后復查，治療目標：維持TSH 0.3～5 mU/L，血清總甲狀腺素(TT4)65～155 nmol/L，游離甲狀腺素(FT4)10.3～25.8 pmol/L，總三碘甲狀腺原氨酸(TT3)1.2～2.9 nmol/L，游離三碘甲狀腺原氨酸2.16～6.78 pmol/L，6個月后復查，酌情調整左甲狀腺素鈉劑量。

1.4 觀察指標

2組術后均進行隨訪，以開始服藥時為研究起點，以發現復發、轉移或死亡或本研究截止時(>5年)為研究終點，定期行甲狀腺功能檢測、頸部超聲或CT檢查以及放射性131I全身掃描檢查，觀察復發、頸部淋巴結轉移及遠處轉移發生情況。同時記錄不良反應，主要有焦慮、失眠、心率加快、心房纖顫、骨質疏松等。

1.5 統計學方法

應用SPSS 13.0統計軟件進行，計數資料用百分比(%)表示，采用卡方(χ2)檢驗。取P<0.05時差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 2組術后復發、轉移情況比較

2組術后3年的復發率、頸部淋巴結轉移率及遠處轉移率差異無統計學意義(P>0.05)，而術后5年研究組明顯低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 2組術后復發、轉移情況比較(例，%)

2.2 2組不良反應比較

2組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(χ2=2.307，P=0.128)，見表3。

表3 2組不良反應比較/例

3 討論

甲狀腺激素的合成與分泌受下丘腦-腺垂體-甲狀腺軸反饋環路調控，TSH可促進甲狀腺激素釋放，而甲狀腺激素也可通過負反饋抑制TSH生成。甲狀腺全切或次全切術后，甲狀腺激素水平顯著降低，所以術后常需服用甲狀腺激素制劑，以維持正常的生理功能及新陳代謝，并且還可降低血清TSH，預防腫瘤復發、轉移發生。但對高危患者僅予以生理劑量的甲狀腺激素制劑替代治療，對TSH的抑制作用小[5]，而DTC術后復發、轉移及死亡率與血清TSH有正相關的關系[6]，所以有人主張TSH抑制治療。將TSH抑制在0.1 mU/L內可明顯改善晚期甲狀腺癌患者的帶病生存期，即使是已存在遠處轉移的患者[7]。

本研究結果顯示，2組術后3年的復發、轉移率相近，但術后5年研究組明顯低于對照組，證明TSH抑制治療能夠降低遠期的腫瘤復發、轉移率，改善患者的預后，與既往國內外研究基本一致。但是這并不能證明TSH抑制治療是沒有爭議的，因TSH過度抑制而引發的外源性亞臨床甲亢以及隨之而來的副作用使其臨床應用受到一定的限制。Klein Hesselink EN等[8]研究中，TSH抑制治療提高了DTC患者左心室肥厚、心房纖顫的發生率。TSH低水平被認為是心房遷顫的獨立誘因[9]。TSH平均幾何值每降低10倍，可使心血管疾病的死亡率提高3.1倍[10]。Mcleod等[11]研究中，絕經后DTC患者經TSH抑制治療2年，腰椎與股骨頸的骨密度均下降5%～6%。同時Ahmadieh等[12]研究也指出，TSH抑制治療對乳腺、卵巢、腎的癌變有一定影響。本研究中研究組不良反應稍多于對照組。

不置可否，TSH抑制治療是有助于阻止甲狀腺癌細胞生長，減少術后復發、轉移風險，而臨床上需要考慮的便是如何使患者的獲益與安全性得到平衡。就目前而言，對TSH抑制的最佳程度尚未達成共識，有提議將TSH抑制到<0.1 mU/L，也有人認為當TSH降到0.4 mU/L可同時使血清甲狀腺球蛋白得到最大化的抑制，換言之，此時即便提高TSH抑制程度也無法使腫瘤的生長得到進一步抑制[13-14]。在臨床隨訪中，應根據患者的病情變化、甲狀腺激素水平以及頸部影像學檢查等輔助手段決定TSH抑制的程度，調整左甲狀腺素鈉的劑量，密切觀察不良反應，特別是對于合并心血管系統疾病的患者，要定期進行甲狀腺激素的檢測，在保證低復發、轉移率的同時盡可能減少毒副作用。