多索茶堿和氨茶堿靜脈滴注與糖皮質(zhì)激素類藥物治療支氣管哮喘急性發(fā)作臨床效果及安全性對(duì)比研究

焦文妤，張福康

1.西安大興醫(yī)院(西安710075)，2.江西人民出版社(南昌 330006)

主題詞 哮喘/藥物療法 氨茶堿/治療應(yīng)用 糖皮質(zhì)激素/治療應(yīng)用 療效比較研究

支氣管哮喘(Bronchial asthma，BA)為呼吸內(nèi)科常見性疾病，屬于嗜酸性粒細(xì)胞(Eos)及肥大細(xì)胞等多種細(xì)胞共同作用所引發(fā)的的氣道高反應(yīng)性疾病，尤其在秋冬季節(jié)發(fā)病率更高[1-2]。根據(jù)臨床表現(xiàn)不同，BA分為急性發(fā)作、慢性持續(xù)及臨床緩解3個(gè)時(shí)期，其中急性發(fā)作期臨床癥狀主要表現(xiàn)為胸悶、氣促、呼吸困難等癥狀，若處理不當(dāng)則會(huì)進(jìn)一步惡化成為危重發(fā)作，可能威脅到患者生命安全[3]。快速、高效改善患者呼吸狀態(tài)、控制病情發(fā)展是臨床治療急性發(fā)作期BA、挽救患者生命的關(guān)鍵。布地奈德是一種高效的局部抗炎藥物，可增強(qiáng)平滑肌細(xì)胞穩(wěn)定性，并通過抑制支氣管收縮物質(zhì)合成分泌等途徑，降低平滑肌收縮功能，且不良反應(yīng)低，安全性高[4]。因此廣泛應(yīng)用于各類呼吸系統(tǒng)疾病，尤其是兒科呼吸道疾病治療中[5-6]。茶堿屬于甲基嘌呤類藥物，具有松弛支氣管平滑肌的作用，因此是臨床治療BA、支氣管炎等呼吸道疾病的良好藥物。氨茶堿是臨床常用的平喘藥物，其抗炎及平喘功效均良好，但對(duì)機(jī)體副作用大，因而限制了其應(yīng)用。多索茶堿為新生代甲基嘌呤衍生物，可直接作用于支氣管，通過抑制平滑肌細(xì)胞中磷酸二酯酶活性等功效，發(fā)揮與氨茶堿相似的藥理作用，但不良反應(yīng)相對(duì)較少[7]。但目前臨床關(guān)于茶堿類藥物在兒童呼吸系統(tǒng)疾病治療中作用尚未十分明確。因此本研究對(duì)兩種藥物治療兒童急性發(fā)作期BA的療效及安全性進(jìn)行對(duì)比性研究。

資料與方法

1 一般資料 采用隨機(jī)數(shù)字表法從2015年8月至2017年8月入院接受治療的急性發(fā)作期BA患兒中抽取120例作為研究對(duì)象，并將其均分為兩組，對(duì)照60例,中男32例,女28例,年齡3～13歲，平均(8.653.28)歲；試驗(yàn)組男35例,女25例,年齡3～15歲，平均(8.693.25)歲。兩組患兒性別及均齡間差異不顯著(P0.05)，對(duì)后續(xù)研究結(jié)果的影響不顯著。納入標(biāo)準(zhǔn)：入選者均符合《哮喘防治指南》中有關(guān)BA疾病發(fā)作期的界定標(biāo)準(zhǔn)[8]；無藥物過敏史；無嚴(yán)重心、肝功能異常；家屬同意參與此項(xiàng)研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并感染者；慢性肺心病者；甲狀腺亢進(jìn)者；并發(fā)其它呼吸系統(tǒng)或循環(huán)系統(tǒng)性疾病者；近期內(nèi)服用過糖皮質(zhì)激素和或(或)茶堿類藥物治療者。

2 治療方法 患者均接受常規(guī)的抗哮喘、化痰、消炎、抗感染及吸氧治療，同時(shí)實(shí)施持續(xù)心電及生命體征檢測(cè)，每間隔2h進(jìn)行一次血氧飽和度測(cè)定。在上述常規(guī)處理基礎(chǔ)上，對(duì)照組采用氨茶堿聯(lián)合布地奈德進(jìn)行進(jìn)一步治療；而試驗(yàn)組則采用多索茶堿聯(lián)合布地奈德實(shí)施進(jìn)一步治療。其中兩組布地奈德使用方法及計(jì)量相同，即2mg布地奈德(批準(zhǔn)文號(hào)H20140475)加入2ml生理鹽水中霧化吸入，2次/d；氨茶堿(國(guó)藥準(zhǔn)字H33021655)0.25g加入100ml 0.9% NaCl注射液中，使用方式為靜脈滴注，2次/d；多索茶堿(國(guó)藥準(zhǔn)字H20040617)0.2g加入100ml 0.9% NaCl注射液中，使用方式為靜脈滴注，2次/d。兩組均持續(xù)治療7d。

3 觀察指標(biāo) ①記錄兩組主要臨床癥狀消退時(shí)間及平均住院時(shí)間；②采用肺功能儀對(duì)兩組患兒早晚呼氣峰值流速(PEFam/PEFpm)、1s用力呼氣容積(FEV1)及肺活量(FVC)進(jìn)行測(cè)定，計(jì)算FEV1/FVC；③兩組患兒均于治療前后取其肘靜脈血用于測(cè)定血清學(xué)指標(biāo)，其中 嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子(Eotaxin)、YKL40、TGF-β1采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定，Th1及Treg選擇流式細(xì)胞儀測(cè)定；④治療期間觀察組兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

4 療效評(píng)價(jià) 顯效，咳嗽、喘息、呼吸困難等癥狀完全消失，聽診無肺部哮鳴音及濕性啰音；有效，咳嗽、喘息、呼吸困難等癥狀出現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)，聽診可探聽到輕微哮鳴音及中細(xì)濕性啰音；無效，各主要臨床癥狀未見改善，聽診認(rèn)可探聽到明顯哮鳴音及中細(xì)濕性啰音。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0軟件處理研究得到的計(jì)數(shù)計(jì)量資料，前者行卡方檢驗(yàn)；后者行t檢驗(yàn)；均以P<0.05為差異有顯著意義。

結(jié) 果

1 兩組療效比較 經(jīng)治療，試驗(yàn)組患兒顯效者41例、有效18例、無效1例，總有效率為98.33%；對(duì)照組顯效33例、有效20例、無效7例，總有效率88.33%。兩組患兒臨床總有效率間比較存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，試驗(yàn)組顯著高于對(duì)照組。

2 兩組臨床癥狀 消退和住院時(shí)間對(duì)比與對(duì)照組比，試驗(yàn)組喘息、咳嗽、呼吸困難、哮鳴音消退時(shí)間和住院時(shí)間均明顯縮短，組間比較差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

3 兩組肺功能改善情況對(duì)比 兩組患兒治療前肺功能指標(biāo)PEFam、PEFpm、FEV1、FEV1/FVC間無顯著差異(P>0.05)。治療后，兩組4項(xiàng)肺功指標(biāo)水平均明顯下降(P<0.05)，且與對(duì)照組比，試驗(yàn)組各指標(biāo)下降更明顯(P<0.05)，見表2。

表1 兩組患兒臨床癥狀消退及平均住院時(shí)間對(duì)比(d)

注：與對(duì)照組比，*P<0.05

表2 兩組肺功能改善情況比較

注：同組治療前后比，*P<0.05；與對(duì)照組比，#P<0.05

4 兩組血清學(xué)指標(biāo)改善情況對(duì)比 兩組患兒治療前血清中Eotaxin、YKL40、TGF-β1、Th1、Treg間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后，兩組血清Eotaxin、YKL40、TGF-β14水平均明顯下降(P<0.05)；Th1、Treg含量明顯增加(P<0.05)，且與對(duì)照組比，試驗(yàn)各指標(biāo)改善更明顯(P<0.05)，見表3。

5 兩組患者不良反應(yīng)情況比較 治療期間，兩組患兒均出現(xiàn)各類不良反應(yīng)，但組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.615，P<0.05)，試驗(yàn)組明顯低于對(duì)照組，見表4。

表3 兩組血清指標(biāo)改善情況比較

注：同組治療前后比，*P<0.05；與對(duì)照組比，#P<0.05

表4 兩組治療期間不良反應(yīng)情況比較[例(%)]

討論

BA具有易發(fā)性，危害性，久治不愈可導(dǎo)致肺氣腫、肺心病等，嚴(yán)重影響患兒生長(zhǎng)發(fā)育及生存質(zhì)量。目前，臨床對(duì)BA發(fā)病機(jī)理尚未完全清楚，大體多為氣道高反應(yīng)、慢性炎癥、細(xì)胞變態(tài)反應(yīng)及氣道重塑等因素相互作用的結(jié)果。BA患者常見主要癥狀為咳嗽、喘息、呼吸困難等，并且清晨及夜間癥狀加重，常發(fā)生可逆性氣流受阻，多數(shù)情況下各癥狀能自行緩解，或經(jīng)過一定治療后緩解，但仍存在許多患者需持續(xù)治療后才可緩解，尤其是兒童機(jī)體免疫功能相對(duì)成人低，對(duì)疾病耐受性相對(duì)較差。

布地奈德為臨床常用的糖皮質(zhì)激素。徐敏潔等指出，BA急性發(fā)作期患兒采用布地奈德輔助治療，可有效改善患兒臨床癥狀及肺功能[9]；劉艷芳等發(fā)現(xiàn)，其可通過抑制抗炎因子IL-10分泌，降低MMP-9活性等途徑，抑制氣道炎癥反應(yīng)，改善氣道重塑，從而有效治療BA[10]。茶堿是臨床治療BA的傳統(tǒng)用藥。氨茶堿在治療BA中具有一定療效，但實(shí)踐表明，其易對(duì)機(jī)體造成明顯毒副作用，因此限制了其應(yīng)用。多索茶堿是氨茶堿分子中增加了1個(gè)黃嘌呤演變而來的新型藥物，其在治療呼吸道疾病、緩解呼吸道痙攣等方面功效明顯優(yōu)于氨茶堿，且安全性高。曹勵(lì)強(qiáng)等研究發(fā)現(xiàn)，多索茶堿與布地奈德聯(lián)合使用治療BA，可顯著改善患者癥狀，抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)免疫功能，獲得良好的臨床效果，且不良反應(yīng)少[11]；黃懷煥等對(duì)氨茶堿與多索茶堿治療老年BA的療效進(jìn)行了對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，兩者均是治療BA的良好藥物，但后者效果相對(duì)更優(yōu)，肺功能及臨床癥狀改善更明顯，且不良反應(yīng)低[12]。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比，試驗(yàn)組喘息、咳嗽、呼吸困難、哮鳴音消退時(shí)間明顯縮短，治療總有效率明顯提高，肺功能指標(biāo)PEFam、PEFpm、FEV1、FEV1/FVC下降更明顯，不良反應(yīng)率低，且總住院時(shí)間明顯縮短。表明與氨茶堿相比，多索茶堿與布地奈德合用可更好改善患兒臨床癥狀、促進(jìn)肺功能恢復(fù)，獲得更好的臨床效果，且安全性相對(duì)較高，該結(jié)論與其在老年患者中應(yīng)用結(jié)論相一致[12]。

氣道重塑及氣道炎癥是誘發(fā)BA的病理基礎(chǔ)，Eos、肥大細(xì)胞等浸潤(rùn)導(dǎo)致的氣道黏膜水腫、黏液分泌增加、上皮細(xì)胞脫落、平滑肌痙攣等為BA發(fā)病的主要病理性特征。本研究中，治療后，兩組血清Eotaxin、YKL40、TGF-β1均明顯下降；Th1、Treg含量明顯增加，表明氨茶堿與多索茶堿均可顯著抑制氣道炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答。而與對(duì)照組比，試驗(yàn)各指標(biāo)改善更明顯。提示，多索茶堿在這方面功效優(yōu)于氨茶堿。Eos在BA氣道炎癥及高反應(yīng)中扮演重要角色。既往研究顯示，哮喘患者中Eotaxin基因表達(dá)水平明顯上調(diào)，同時(shí)肺內(nèi)Eos出現(xiàn)募集、激活，引發(fā)氣道炎癥，最終誘發(fā)哮喘[13]。張煒等通過小鼠試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，雷公藤甲素可通過下調(diào)BA小鼠肺組織及氣道Eotaxin表達(dá)，抑制哮喘氣道重塑[14]；周雨等同樣指出，可通過抑制哮喘小鼠肺組織中Eotaxin表達(dá)，調(diào)節(jié)氣道中Eos聚集等途徑，抑制氣道炎癥反應(yīng)，從而達(dá)到平喘的目的[15]。YKL40屬于新型炎癥介質(zhì)，介導(dǎo)機(jī)體炎癥反應(yīng)放大。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，BA患者血清中YKL40升高，則提示存在氣道炎癥反應(yīng)及氣道阻塞現(xiàn)象[16]。氣道平滑肌細(xì)胞(ASMC)增殖是誘發(fā)氣道重塑的主要成分。TGF-1是ASMC分泌的細(xì)胞因子，其反過來又可刺激后者肥大增生。趙熒等通過大鼠試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，哮喘大鼠支氣管肺泡灌洗液及肺組織中TGF-1表達(dá)量增加，布地奈德可通過抑制哮喘大鼠肺組織Treg-1表達(dá)，從而在一定程度上干擾哮喘大鼠氣道重塑[17]。朱述陽等報(bào)道指出，哮喘組ASMC中TGF-1表達(dá)水平顯著高于其它組織，10mg/L的小劑量氨茶堿可有效抑制肺組織中TGF-1表達(dá)水平及ASMC肥大增生，因此具有控制預(yù)防哮喘的作用[18]。此外，BA氣道中炎癥反應(yīng)的過度激活與機(jī)體免疫紊亂存在一定關(guān)聯(lián)性。Th1主要街道機(jī)體細(xì)胞免疫應(yīng)答，同時(shí)對(duì)Th2介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答具有一定抑制功效，具有延緩或阻礙哮喘發(fā)生發(fā)展的作用。Treg屬于負(fù)性免疫調(diào)節(jié)性細(xì)胞，可通過抑制氣道Th9、Th17等細(xì)胞分化，分泌抗炎細(xì)胞因子IL-10、TGF-等抑制自身免疫應(yīng)答，達(dá)到免疫耐受的功效[19]；此外其還可直接接觸靶細(xì)胞，從而發(fā)揮抑制作用。

綜上所述，多索茶堿與糖皮質(zhì)激素布地奈德聯(lián)合應(yīng)用于BA急性發(fā)作期患兒治療中，可快速控制病情發(fā)展，改善患兒肺功能，抑制氣道炎癥反應(yīng)，緩解氣道重塑，糾正機(jī)體免疫紊亂，且具有較高安全性。