冠狀動脈粥樣硬化性心臟病高危患者膽固醇合成吸收水平的相關性及其對他汀類藥物的反應性研究*

劉元媛 ，李 偉

四川省攀枝花市第二人民醫院藥劑科(攀枝花617065)

主題詞 冠狀動脈病變 動脈粥樣硬化/藥物療法 膽固醇 蛋白質生物合成 阿托伐他汀鈣/代謝

冠狀動脈粥樣硬化性的發生發展，可以導致患者心肌梗死、惡性心律失常或者腦血管疾病的發生，病死率可達15%以上。冠狀動脈粥樣硬化性的發病率可達123～156/1萬人以上[1-2]，特別是在具有心血管疾病家族史的人群中，其發病率更高。他汀類藥物是目前臨床上治療冠心病的重要藥物，且可以通過改善血脂代謝、降低低密度脂蛋白，或者提高高密度脂蛋白的比例，進而保護心血管內皮細胞，降低血小板性血栓或者心肌梗死的風險。但目前缺乏對于他汀類治療過程中反應性的監控指標，雖然低密度脂蛋白等雖然評估他汀類藥物的治療效果，其評估的靈敏度或者特異度較低，不足35%[3]。根據角鯊烯/總膽固醇比值或者根據谷固醇/總膽固醇，可以評估他汀藥物治療的反應性[4-5]。為了進一步提高他汀類藥物的治療效果，本研究選取2015年6月至2016年7月在我院治療的冠心病高危患者132例，探討他汀類治療過程中膽固醇吸收或者膽固醇合成指標的相關性。

資料與方法

1 一般資料 選取2015年6月至2016年7月在我院治療的冠心病高危患者132例，其中男性74例，女性58例，年齡51～72歲，中位年齡62.5歲。納入標準：①需他汀類藥物治療；②符合任意一項：①低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)≥4.94mmol/L；②高血壓且LDL-C≥4.1mmol/L；③有3個危險因素及以上：男性年齡≥45歲，女性≥55歲，吸煙，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)<1.04mmol/L，體重指數(BMI)≥28kg/m2，缺血性心血管病家族史且LDL-C≥4.1mmol/L,冠心病、缺血性腦卒中、糖尿病且LDL-C≥2.6mmol/L；④患者及家屬知情同意并簽署同意書。排除標準：①近2周內服用過調脂藥物；②有肝腎及內分泌系統疾病，急性心肌梗死等急性心血管疾病。

2 治療方法 使用抗凝、抗血小板及硝酸酯類藥物治療，使用血管緊張素轉換酶抑制劑及β受體阻滯劑控制血壓并改善心血管的重塑，聯合阿托伐他汀(國藥準字：H20048495),10mg/d，口服， 1次/d。

3 檢測方法 入院后24h內(或者治療結束后48h)常規采集患者肘部靜脈血3ml，加入抗凝劑2ml，1000rmin離心(離心半徑10cm)5min，采用生物酶聯免疫吸附實驗檢測相關指標，角鯊烯、總膽固醇、谷固醇檢測試劑盒購自羅氏生物檢測應用公司，配套試劑及儀器購自南京伯斯金生物科技有限公司；采用全自動生化法檢測TC、TG、LDL-C及HDL-C，配套試劑購自南京碧云天生物科技公司。

4 統計學方法 采用SPSS19.0統計學軟件，趨勢性檢驗采用χ2線性檢驗，相關性采用Spearman檢驗。以P<0.05表示差異具有統計學意義。

結 果

1 患者膽固醇合成和吸收情況 根據角鯊烯/總膽固醇比值，低膽固醇合成患者35例(≤17mmol/L)，較低膽固醇合成患者33例(17～66mmol/L)，較高膽固醇合成患者32例(66～131mmol/L)和高膽固醇合成患者32例(>131mmol/L)；根據谷固醇/總膽固醇比較，低吸收患者29例(≤138mmol/L)，較低吸收患者35例(138～164mmol/L)，較高吸收患者33例(164～202mmol/L)和高吸收患者35例(>202mmol/L)。

2 不同膽固醇合成和吸收患者臨床資料比較 不同膽固醇合成及吸收患者性別、年齡等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1、2。

3 冠心病患者膽固醇合成與吸收相關性 冠心病患者膽固醇合成和吸收水平呈負相關(P<0.05)，吸收水平升高，則膽固醇合成高者逐漸減少，膽固醇合成水平升高，則吸收高者減少，見表3。

4 不同膽固醇合成患者對他汀類藥物反應性 隨著膽固醇合成水平的升高，使用他汀類藥物后膽固醇合成水平降低的人數逐漸增多(P<0.05)，說明膽固醇合成水平越高對他汀類藥物的反應性就越好，見表4。

5 不同膽固醇吸收患者對他汀類藥物反應性 隨著吸收水平的升高，使用他汀類藥物后膽固醇合成水平降低的人數逐漸減少(P<0.05)，說明吸收水平越高對他汀類藥物的反應性越差，見表5。

表1 不同膽固醇合成患者臨床資料比較

表2 不同吸收患者臨床資料比較

表3 冠心病患者膽固醇合成和吸收水平相關性[例(%)]

表4 不同膽固醇合成患者對他汀類藥物反應性[例(%)]

注：總降低為患者治療前后角鯊烯差值>0

表5 不同膽固醇合成患者對他汀類藥物反應性[例(%)]

討論

在具有高血壓病史或者心腦血管疾病病史的患者中，冠心病的比例往往可達25%～30%[6-7]，冠狀動脈粥樣硬化病變本身的發生發展，不僅可以導致心血管疾病的不良臨床預后的發生，同時對于全身性血脂代謝、肝腎功能損傷等均具有不良的影響。他汀類藥物作用臨床上治療冠心病的一線用藥，其在長期治療冠心病的過程中發揮了重要的調控作用，特別是對于自身性血脂代謝較為紊亂、低密度脂蛋白長期控制不佳的患者，他汀類藥物的治療效果更為顯著[8-9]。但一項匯集了118例樣本量的前瞻性隨訪研究顯示，阿托伐他汀治療冠心病仍然存在一定的局限性，25%左右的冠心病患者對于他汀類藥物治療不敏感[10]，耐藥性較為明顯，且治療后患者的血脂代謝并無明顯改善，低密度脂蛋白仍然較高。

膽固醇的吸收或者膽固醇合成代謝，在調控血脂代謝紊亂中具有核心的作用，根據角鯊烯/總膽固醇比值或者根據谷固醇/總膽固醇，能夠有效反應膽固醇的吸收或者膽固醇合成情況。膽固醇膽固醇合成率或者膽固醇合成速度的改變，可能通過影響到羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶的活性，導致他汀類藥物受體阻斷作用的下降[11]，并影響到其對于底物活性濃度或者還原酶抑制作用，從而干預到膽固醇的膽固醇合成情況[12]。同時，膽固醇的吸收情況，可以在反饋性影響到膽固醇的膽固醇合成的調節，進而參與到他汀類藥物的作用效果過程中。

本次研究在探討膽固醇膽固醇合成與吸收的一般性臨床資料對比中，并未發現糖尿病、高血壓或者基礎性血脂如總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)對于膽固醇吸收或者膽固醇合成的影響，提示冠心病患者的基礎性病情，并不能影響到膽固醇的代謝過程。但研究者認為，基礎性的高血壓能夠抑制膽固醇的吸收，促進膽固醇的膽固醇合成，本次研究中并無相關性結論，考慮可能與冠心病患者的血脂指標的檢測時機不同、試劑檢測敏感性的差別等因素有關。同時LDL-C或者HDL-C等血脂指標對于膽固醇的膽固醇合成或者吸收也無明顯的影響，這主要由于HDL-C或者LDL-C的表達并不能影響到體細胞膜表面膽固醇受體的敏感性，不能影響到體細胞對于膽固醇的攝取代謝過程。本研究發現膽固醇的膽固醇合成和吸收具有明顯的連續，二者間的負性相關關系較為明顯，膽固醇本身的膽固醇合成速度或者速率越高，其吸收的程度相反更慢，從機制上考慮，膽固醇膽固醇合成或者吸收的負性相關關系的存在，可能與下列因素有關：①膽固醇膽固醇合成程度越高，膽固醇合成效果越為明顯，其通過羥甲基戊二酰輔酶A的競爭性抑制作用，可以顯著抑制膽固醇的吸收，維持膽固醇的濃度；②膽固醇的吸收程度越低，其殘留的膽固醇水平越高，其對于肝臟的輸出或者外周組織對于膽固醇的利用功能障礙的影響更為顯著，膽固醇的膽固醇合成速度可顯著增加。任潔等[13]研究者在前瞻性分析探討了82例冠心病患者的臨床資料，發現他汀類藥物治療過程中，反應較差的患者其膽固醇膽固醇合成程度較低，而此時的膽固醇吸收程度可平均上升25%以上。而對于膽固醇膽固醇合成水平與他汀類藥物治療關系的研究中發現，膽固醇基礎性膽固醇合成水平越高，其對于他汀類藥物的治療效果越為明顯，治療后的膽固醇的膽固醇合成抑制作用越為顯著，考慮膽固醇的膽固醇合成越高，阿托伐他汀反饋性刺激細胞膜表面(主要為肝細胞)低密度脂蛋白(Low density lipoprotein，LDL)受體數量和活性增加、使血清膽固醇清除增加、水平降低。同時，本研究發現膽固醇吸收程度越高，其對于他汀藥物治療的反應性越差，膽固醇的抑制作用越差，這一方面考慮與膽固醇的吸收與膽固醇合成的負性相關關系有關，另一方面考慮與阿托伐他汀治療后對于LDL-C受體的敏感性的改變有關[14-15]。

綜上所述，冠心病高危患者膽固醇膽固醇合成和吸收水平呈負相關，膽固醇合成水平越高對他汀類藥物反應性就越好。臨床上可以通過評估膽固醇的吸收或者膽固醇合成指標，進而探討他汀類藥物治療的反應性。