不同孕周梅毒干預治療的妊娠結局meta分析

謝曉繪，張曉菊，周 丹，黃小琴（內江市第一人民醫院，四川641000）

梅毒是感染蒼白螺旋體后引起的一種累及全身多系統并具有高度傳染性的疾病，其傳播方式主要包括性傳播和母嬰傳播[1]。臨床研究表明，梅毒傳染性強、病程較長，且臨床表現復雜，在妊娠期可突破胎盤屏障，會導致先兆流產、早產、死胎等不良妊娠結局，并且可能會導致先天梅毒，對母嬰的健康及生命安全造成嚴重威脅[2]。

為進一步規范預防梅毒傳播工作，全面落實預防梅毒母嬰傳播綜合干預措施，最大限度地減少因母嬰傳播造成的不良妊娠結局，我國制訂了《中國預防與控制梅毒規劃（2010—2020年）》及《預防艾滋病、梅毒和乙肝母嬰傳播工作實施方案（2015年版）》等實施方案，并投入大量人力、物力，對眾多地區施行免費篩查。盡管婦女獲得產前干預的比例增加，各級醫院都在普遍開展相關篩查干預工作，但仍然時有發生未確診的、未經處理或處理不當母嬰傳播的后果。目前，國內相關研究主要以各個地區小樣本的回顧性臨床研究為主。為獲得更強的臨床證據，作者對既往發表文章進行meta分析，以確定產前干預的最佳時機，從而最大限度地減少梅毒母嬰傳播及相關不良妊娠結局的發生。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的對不同妊娠期進行梅毒篩查及治療的結局進行研究，包括前瞻性、回顧性及橫斷面研究。

1.1.2 研究對象 妊娠期梅毒患者，不良妊娠結局主要指標為先天梅毒，次要指標包括早產、低出生體重、死胎、胎兒損失或死亡、流產或流產、新生兒死亡和圍產兒死亡、發病率或病死率等。

1.1.3 納入標準 （1）以中文或英文發表的文獻；（2）有確定的妊娠梅毒診斷標準及先天梅毒診斷標準；（3）研究人群排除了梅毒合并獲得性免疫缺乏綜合征（AIDS）陽性婦女；（4）報告了不同孕周進行篩查和干預數據；（5）報告了不良妊娠結局，如先天梅毒的發生率（或數據進行計算）。

1.1.4 測量指標 主要指標為先天梅毒的發生率，次要指標如其他不良妊娠結局的發生率：早產、低體重兒、死產或死胎、流產、新生兒死亡、新生兒出生缺陷、新生兒窒息、新生兒肺炎、藥物副反應，采用OR值及95% 置信區間（CI）。

1.1.5 排除標準 （1）重復發表的文獻；（2）非中英文文獻、摘要、綜述等；（3）納入研究對象沒有報告不同孕周的干預及不良妊娠結局發生情況；（4）數據無法提取的文獻；（5）樣本量在30例以下。如果同樣的研究數據發表在英語和漢語2種語言的期刊上，則發表在中文里的文章將被排除在評審之外。

1.2 方法

1.2.1 文獻檢索策略 計算機檢索EMbase、Pub Med、The CochraneLibrary、CNKI、萬方數據庫和維普數據庫，手工檢索相關雜志，對不同妊娠期進行梅毒篩查及治療的結局分析的所有研究，搜索時限均為建庫至2017年7月。中文檢索詞包括：梅毒、妊娠、孕周、母嬰傳播、不良妊娠結局、早產、低出生體重、死產或早期胎兒死亡、流產和新生兒死亡等。英文檢索詞包括：syphilis，pregnancy，gestational age，mother-to-child transmission，adverse birth or pregnancy outcomes，congenital syphilis，preterm，low birthweight，stillbirth，fetal loss or death，abortion or miscarriage，neonatal death，and perinatal death or morbidity or mortality等。

1.2.2 文獻篩選與資料提取 由2位研究者獨立進行文獻篩選和資料提取，如遇到分歧，通過討論解決或征求第3位研究者的意見解決。對于缺乏的資料，盡量與原始研究作者聯系予以補充。資料的提取內容包括：（1）納入研究的基本特征包括標題、第一作者、發表時間、研究類型、研究地點、研究時間等；（2）研究對象的基本特征包括樣本量、孕周、梅毒的診斷方法、梅毒的診斷標準等；（3）納入研究的治療時間、治療療程、先天梅毒及其他不良妊娠發生率等數據；（4）納入研究偏倚風險評價的相關指標。

1.2.3 質量評價 根據紐卡斯爾-渥太華量表（NOS）獨立評價納入文獻質量，評價內容包括研究類型、梅毒的診斷方法、梅毒的診斷標準、治療時間、治療療程和結局指標。滿分10分，除治療時間、治療療程為1分外，其余項目每條均為2分。

1.3 統計學處理 計算梅毒產婦在妊娠早、中期干預與妊娠晚期干預后不良妊娠結局的發生率和95%CI。采用Q檢驗進行異質性檢驗，異質性檢驗結果P＜0.01且I2≥50%則采用隨機效應模型進行結果合并，相反則采用固定效應模型合并。合并過程文獻的權重通過Mantel Haenszel法進行計算。所有統計分析過程由Rev Man5.3軟件完成。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 初檢出相關文獻3 521篇，經逐層篩選后，最終納入21個隨機對照試驗（RCT）[3-22]，包括14 494例患者，其中早孕期干預組4 162例，中孕期干預組5 618例，晚孕期干預組3 585例。文獻篩選流程及結果，見圖1。

圖1 篩查流程圖

2.2 納入研究的基本特征結果 見表1。

2.3 meta分析結果 共20個病例研究報告了先天梅毒發生率[3-22]。

2.3.1 早孕期與中孕期干預的比較I2值小于50%，采用固定效應模型meta分析結果顯示，妊娠早期干預先天梅毒發生率方面低于妊娠中期，差異有統計學意義[OR=0.37，95%CI（0.27～0.50），P＜0.05]。基于有效率的漏斗圖分析結果顯示，各研究在漏斗兩側的分布基本對稱，提示存在發表偏倚的可能性較小。見圖2、3。

圖2 早孕期與中孕期干預比較漏斗圖分析

2.3.2 早孕期與晚孕期干預的比較I2值小于50%，采用隨機效應模型meta分析結果顯示，中孕期干預先天梅毒發生率方面低于于晚孕期干預組，差異有統計學意義[OR=0.14，95%CI（0.10～0.19），P＜0.05]。基于有效率的漏斗圖分析結果顯示，各研究在漏斗兩側的分布基本對稱，提示存在發表偏倚的可能性較小。見圖4、5。

表1 納入文獻特征

圖3 早孕期與中孕期干預先天梅毒發生率的比較

2.3.3 中孕期與晚孕期干預的比較I2值小于50%，采用隨機效應模型meta分析結果顯示，早孕期干預先天梅毒發生率方面低于于晚孕期干預組，差異有統計學意義[OR=0.34，95%CI（0.27～0.42），P＜0.05]，見圖 6。基于有效率的漏斗圖分析結果顯示，各研究在漏斗兩側的分布基本對稱，提示存在發表偏倚的可能性較小，見圖7。

圖4 早孕期與晚孕期干預比較漏斗圖分析

圖5 早孕期與晚孕期干預先天梅毒發生率的比較

圖6 中孕期與晚孕期干預先天梅毒發生率的比較

圖7 中孕期與晚孕期干預比較漏斗圖分析

2.3.4 其他不良妊娠結局發生率 共12個病例研究報告了其他不良妊娠結局的發生情況[5-8，10，14，16-21]。分別將妊娠早期、中期、晚期兩兩進行比較，妊娠早期與妊娠中期比較，差異有統計學意義[OR=0.28，95%CI（0.14～0.56），P＜0.05]；妊娠中期與妊娠晚期比較，差異有統計學意義[OR=0.50，95%CI（0.41～0.61），P＜0.05]；妊娠早期與妊娠晚期比較，差異有統計學意義[OR=0.37，95%CI（0.30～0.45），P＜0.05]。

3 討 論

既往認為，妊娠早期滋養層中的朗漢斯細胞可對胎兒起到一定的保護作用，使胎兒免受梅毒螺旋體感染，妊娠的前18周內并不會發生梅毒的胎傳播，但該結論經過目前大量臨床試驗研究證實為不正確[23]。研究發現，由于梅毒螺旋體能夠破壞滋養層細胞的屏障保護作用，所以其在整個妊娠期都可穿過胎盤及臍靜脈導致宮內感染[24]。臨床經驗表明，妊娠期感染梅毒會直接導致妊娠不良結局及嬰兒的先天梅毒[25]。梅毒螺旋體在孕周8周時就有可能對胎兒造成感染，在16～20周時會通過胎盤感染引發胎兒脾臟、肝臟及骨骼等病變，嚴重時甚至引起死胎[26]。為預防先天梅毒胎兒的出生及其他不良妊娠結局的發生，需對妊娠早期梅毒患者及育齡婦女梅毒給予積極的干預治療，以阻斷梅毒的母嬰播傳[27]。

目前，妊娠梅毒多以潛伏梅毒為主[28]。由于潛伏期梅毒多無明顯臨床癥狀，需進行血清學檢查方可發現。因此，潛伏期梅毒的漏診率較高，容易延誤疾病最佳治療時期，對產婦及胎兒的健康造成不良影響[29]。大量研究也發現，不同妊娠時期的干預可能會對妊娠結局及嬰兒先天梅毒產生不同的影響[30]。本系統評價也證實：產婦早孕時期確診后給予積極干預治療可有效降低先天梅毒胎兒的發生率，若在中晚孕期，特別是晚孕期開始治療的患者，先天梅毒兒的發病率明顯增高[7]。結合本研究結果可見，妊娠早期接受梅毒治療的妊娠結局明顯優于妊娠中期，而妊娠中期開始治療的妊娠結局又明顯優于妊娠晚期。因此，對于妊娠梅毒的干預治療，把握正確的時間至關重要。

研究表明，早期診斷和規范化的治療對于改善妊娠合并梅毒患者的預后至關重要。我國頒布的《預防艾滋病、梅毒和乙肝母嬰傳播工作實施方案（2015年版）》中提出：在妊娠最初3個月，應用1個療程驅梅治療，而到了妊娠末3個月再應用1個療程驅梅治療。當然，早發現最為重要。雖然各級醫院全面展開上述3種疾病篩查工作，但是仍然還有很多未規范化治療的產婦。出現未確診、未經處理或處理不當母嬰傳播，最主要來源于兩方面：一方面是患者對產檢不重視，很多產婦發現妊娠后不到醫院登記進行規律的產檢，這是導致不良妊娠結局最主要的原因；另一方面，部分醫療機構在妊娠早期只進行彩色多普勒超聲了解胎兒情況，到妊娠中期才開始建卡定期產檢，這會導致篩查時間推后，不能及早干預阻斷。

綜上所述，對于妊娠合并梅毒患者，早期診斷、早期進行科學規范的抗梅毒治療能夠明顯改善妊娠結局及胎兒預后，降低先天梅毒胎兒的發生率。由于本系統評價納入研究的文獻研究地區主要是來自中國，加之國內外對妊娠分期標準不一，數據準確性可能會受影響。此外，納入文獻主要以回顧性研究為主，因倫理要求，無法做到隨機對照試驗，所得結論受納入文獻質量的影響，可能存在偏倚，尚待更多全球多地區數據補充，以得出更加客觀可靠的結論。