中醫藥對帕金森病異動癥治療作用的系統評價

劉佩佩，高月，李曉波，朱艷，于海龍，申璐（.揚州大學臨床醫學院/江蘇省蘇北人民醫院神經內科，江蘇揚州500；.南京中醫藥大學翰林學院，江蘇泰州5300）

帕金森病（PD）又稱震顫麻痹，是一種常見的中樞神經系統退行性疾病[1]。其好發于55～65歲的中老年人，60歲以上人群發病率為1%～2%，85～89歲人群發病率則上升至3.5%[2]。其臨床特征為運動障礙，包括進行性運動遲緩、肌強直、靜止性震顫和姿態步態異常等[3]。流行病學調查顯示，我國65歲以上人群PD患病率約為1.7%，目前至少有3×106例PD患者[4]。近年來，隨著我國老齡化現象的加劇，PD患者也在持續增多。

目前，臨床上以左旋多巴的“替代療法”作為治療PD的“金標準”。雖然多巴胺類制劑能夠緩解PD患者的臨床癥狀，提高臨床療效，但長期服用此類藥物會出現不良反應。研究顯示，每多服用左旋多巴1年，會使運動并發癥發生的風險增加10%，50%的患者在治療5年后會出現運動并發癥，幾乎100%的患者在治療10年后都會出現運動并發癥[5]。運動并發癥包括異動癥和癥狀波動2種類型[6]，而異動癥是最常見的并發癥。研究表明，約30%的患者在使用左旋多巴治療4～6年后會并發異動癥，在治療10年后近90%的患者合并異動癥[7]。異動癥以運動增多為特征，包含劑峰異動、雙相異動、肌張力障礙[8-9]，表現為手足徐動癥和舞蹈癥等[10]。多巴胺類制劑誘導的異動癥在嚴重時甚至會導致殘疾[11]。所以，異動癥的發生不僅加重PD患者的病情，嚴重影響其日常生活及運動功能，還為治療帶來困難。

PD屬于中醫學的“顫癥”“顫震”“振掉”“震顫”等范疇[12]。《黃帝內經》中對本病有相關介紹，如《素問·至真要大論》曰：“諸風掉眩，皆屬于肝”，“諸痙項強，皆屬于濕”等，所描述的“掉”“痙”“項強”等都與本病的臨床癥狀相似[13]。PD異動癥在中醫學中沒有明確的病名和分型。近年來，中醫依據辨證論治的原則，使用中醫藥方法協同西藥對異動癥進行治療，能緩解異動癥的臨床癥狀，降低其發生的風險。本研究收集了近年已發表的關于中醫藥緩解PD異動癥的文獻資料，采用Cochrance系統評價方法，對中醫藥緩解帕金森病異動癥的有效性進行評估，為PD異動癥的預防和治療提供科學依據。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 資料來源 中文檢索以關鍵詞“PD并發癥”“PD異動癥”“中醫藥治療PD異動癥”為檢索詞，分別在中國知網（1998—2018年）、萬方數據知識服務平臺（1997—2018年）、維普資訊中文期刊服務平臺（1989—2018年）等數據庫進行檢索，英文以關鍵詞“L-dopa-induced dyskinesia”“Parkinson′s disease”為 檢 索 詞 分 別 在PubMed、Elsevier、Springer、Cochrane Library 等數據庫進行檢索。檢索具體截止時間為2018年2月23日。

1.1.2 納入標準 （1）研究類型：隨機對照試驗和臨床對照試驗，必須包含對照組，語種限制為中文和英文。（2）研究對象：①2006年6月中華醫學會神經病學運動障礙及PD學會制訂的PD診斷標準[14]，或者英國PD學會制訂的PD腦庫診斷標準；②1992年中華全國中醫學會制訂的《中國老年顫病診斷和療效評定標準》[15]；③患者改良Hoehn-Yahr分級法Ⅰ～Ⅳ級之間；④患者服用多巴胺類制劑2年以上。納入的患者必須具有明確的診斷依據。（3）干預措施：對照組接受西藥（多巴胺類制劑）治療，治療組在西藥治療基礎上配合使用中藥制劑。（4）評價指標：①參照PD綜合評定量表（UPDRS）Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ部分記錄分數，評價日常活動、運動功能和并發癥改善程度。②參照《中醫老年顫癥診斷和療效評定標準》，有效率（%）=（治療前分數-治療后分數）/治療前分數×100%，100%為臨床痊愈，50%～＜100%為明顯進步，20%～＜50% 為進步，1%～＜20% 為稍有進步，＜1% 為無效[16]。

1.1.3 排除標準 （1）綜述、病因、動物研究；（2）不含所需評價指標；（3）無對照組；（4）非中醫藥制劑干預；（5）干預對象未服用多巴胺類制劑2年以上，未出現異動癥。

1.2 方法 閱讀全文后對資料進行交叉核對，并按事先設計的資料提取表進行資料提取，提取內容包括第一作者、發表時間、樣本納入標準、樣本量、干預措施、結局指標。

1.3 統計學處理 應用Rev Man5.3軟件進行meta分析。計數資料采用比值比（OR）及 95%置信區間（95%CI）為療效分析統計量；計量資料采用及95%CI為效應分析統計量。采用χ2檢驗，檢驗水準α=0.05，以P＜0.05為差異有統計學意義。若研究間無統計學異質性（I2＜50%，P＞0.10），采用固定效應模型進行meta分析；若存在統計學異質性（I2＞50%，P＜0.10）則分析異質性產生的原因，當異質性來源不能用臨床異質性和方法學異質性解釋時，采用隨機效應模型進行meta分析。

2 結 果

2.1 納入文獻篩選流程 初檢出文獻328篇，均為中文文獻，通過閱讀文章標題排除重復文獻33篇，閱讀摘要排除266篇，獲取全文閱讀后排除24篇，最終納入文獻5篇[17-21]，共361例患者。納入文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入研究基本特征 納入5篇文獻[17-21]，治療組182例，對照組179例。所有患者臨床基本特征和干預措施見表1。

2.3 meta分析結果

2.3.1 中醫藥干預基礎西藥治療后UPDRSⅡ比較 4篇文獻進行了中醫藥治療與基礎西藥治療后UPDRSⅡ比較，研究間不存在統計學異質性（I2=17%，P=0.31），采用固定效應模型進行meta分析；中醫藥治療后UPDRSⅡ明顯優于基礎西藥治療，差異均有統計學意義（P＜0.05），見圖 2。

2.3.2 中醫藥干預基礎西藥治療后UPDRSⅢ比較 5篇文獻進行了中醫藥治療與基礎西藥治療后UPDRSⅢ比較，研究間不存統計學異質性（I2=8%，P=0.36），采用固定效應模型進行meta分析；中醫藥治療與基礎西藥治療后，中醫藥治療后UPDRSⅢ明顯優于基礎西藥治療，差異有統計學意義（P＜0.05），見圖 3。

表1 納入研究基本特征和干預措施

圖2 基礎西藥與中醫藥干預治療后UPDRSⅡ比較

2.3.3 中醫藥干預基礎西藥治療后UPDRSⅣ比較 4篇文獻進行了中醫藥治療與基礎西藥治療后UPDRSⅣ比較，研究間存在統計學異質性（I2=65%，P＜0.1），采用隨機效應模型進行meta分析；中醫藥治療與基礎西藥治療后，差異有統計學意義（P＜0.05）。見圖4。因研究間存在異質性，采用敏感性分析，將上述研究中肖曉嵐[20]的研究剔除，森林圖顯示，研究間不存在異質性（I2=43%，P=0.17）；中醫藥治療后UPDRSⅣ明顯優于基礎西藥治療，差異有統計學意義（P＜0.05），見圖 5。

圖3 基礎西藥與中醫藥干預治療后UPDRSⅢ比較

圖4 基礎西藥與中醫藥干預治療后UPDRSⅣ的比較

圖5 基礎西藥與中醫藥干預治療后UPDRSⅣ比較的敏感性分析

圖6 基礎西藥與中醫藥干預治療后有效率比較

2.3.4 中醫藥干預基礎西藥治療后有效率比較 2篇文獻進行了中醫藥治療與基礎西藥治療后有效率比較，研究間無統計學異質性（I2=49%，P=0.16），采用固定效應模型進行meta分析；中醫藥治療后有效率高于基礎西藥治療，差異有統計學意義（P＜0.05）。見圖6。

3 討 論

本研究將不同的中醫藥制劑綜合成一個整體進行研究，通過對納入的5篇文獻進行meta分析，對中醫藥緩解PD異動癥的療效與基礎西藥治療進行了對比評價。結果顯示，治療組患者中醫藥治療后UPDRSⅡ、UPDRSⅢ、UPDRSⅣ積分明顯低于對照組，表明中醫藥治療后可緩解PD患者異動癥癥狀，提高其日常活動的質量和運動功能，減少患者并發癥的發生。在中醫藥治療與基礎西藥治療后UPDRSⅢ比較中，研究整體表明，中醫藥治療能夠提高異動癥患者的運動功能；中醫藥治療與基礎西藥治療后UPDRSⅣ比較中，將肖曉嵐[20]剔除，I2由65%降至43%，說明該研究對總體結果有干擾。仔細閱讀文獻后發現，肖曉嵐[20]樣本量較少，但研究整體表明，中醫藥治療能夠減少PD患者并發癥的發生；中醫藥治療有效率也明顯高于基礎西藥治療。

雖然本研究從納入/排除標準、敏感性分析等方面盡量減少納入研究間異質性，但仍存在以下缺陷：（1）納入研究少（5篇），隨機對照試驗的質量普遍不高，樣本量較少；（2）療效判定標準缺少一致性，且重要評價指標UPDRS及有效率均存在一定主觀性；（3）相關研究的信息不全。由于以上局限，本研究依舊不能全面反映中醫藥緩解PD異動癥的有效性，仍需高質量臨床研究提供更充足的循證依據。

綜上所述，中醫藥治療PD異動癥有不良反應小，與基礎西藥配伍使用能夠減少西藥不良反應等優點。PD是世界衛生組織確定的疑難疾病，PD異動癥的發生也為會患者帶來痛苦。雖然近年利用中醫辨證論治的理論體系治療PD異動癥取得了良好的臨床療效，但是我國應用中醫藥治療此癥還處于初步階段，專方專藥也較少。因此，希望中醫藥治療在PD方面能被更廣大臨床醫生及患者所接受，也希望其他學者能繼續開展更多地以中醫藥治療為干預措施的高質量臨床研究。