孕激素輔助應用對先兆早產患者妊娠結局及安全性的影響

何鳳鳴，周菁，程眉，倪虹

流行病學報道顯示，早產在世界范圍內已成為引起新生兒嚴重并發(fā)癥及死亡的主要原因，人數(shù)占死亡總數(shù)10%～20%[1-2]。早產兒臟器和循環(huán)系統(tǒng)發(fā)育多不成熟，往往合并智力低下、視聽障礙等問題，故如何有效延長先兆早產患者妊娠時間，提高保胎效果及改善新生兒結局越來越受到社會的關注。以往臨床治療先兆早多采用鹽酸利托君靜脈滴注，已被多項研究證實可有效延長妊娠孕周，但在降低早產風險方面仍難以令人滿意，且長期應用極易出現(xiàn)多種不良反應[3]。國外學者近年來研究證實，孕激素輔助應用能夠提高先兆早產患者保胎效果和改善母嬰結局[4]。本文旨在探討孕激素輔助應用對先兆早產患者妊娠結局及安全性的影響，為治療方案選擇提供更多循證依據(jù)，現(xiàn)將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集杭州市余杭區(qū)第二人民醫(yī)院2014年8月至2017年10月收治的先兆早產患者130例，以隨機數(shù)字表法分為對照組和干預組，每組各65例。對照組患者平均年齡（28.25±3.49）歲，平均孕周（29.72±2.06）周，平均宮頸長度（13.33±4.90）mm，既往早產史18例（27.69%）。干預組患者平均年齡（28.18±3.43）歲，平均孕周（29.66±2.03）周，平 均 宮 頸 長 度（13.41±4.93）mm，既往早產史 20例（30.77%）。兩組患者一般資料差異無統(tǒng)計學意義（＞ 0.05）。

1.2 納入和排除標準 納入標準：符合《早產臨床診斷與治療指南（2014）》診斷標準[5]，年齡≤40歲，單胎頭位，孕周28～33周，患者及家屬均知情同意。排除存在胎膜早破、羊水過少及妊娠期合并癥，內分泌系統(tǒng)疾病，胎盤功能異常，胎兒先天畸形，凝血功能障礙，精神系統(tǒng)疾病及重要臟器功能不全。

1.3 治療方法 給予對照組 2腎上腺素受體激動劑單用治療，即鹽酸利托君100mg加入5%葡萄糖溶液200ml中靜脈滴注，初始滴速0.05mg/min，每10分鐘增加滴速0.05 mg/min。觀察宮縮停止后繼續(xù)靜脈滴注12～18 h，用藥時間控制在48 h以內。干預組患者則在此基礎上加用孕激素輔助治療，即烯丙雌醇每次5 mg口服，每天3次，用藥至孕周超過36周或分娩停止。

1.4 觀察指標 （1）記錄48 h和7 d保胎有效例數(shù)，以宮縮停止，宮頸未見縮短并繼續(xù)完成妊娠作為判定標準[5]，計算百分比；（2）統(tǒng)計早產率；（3）記錄妊娠延長時間和分娩孕周，計算平均值；（4）新生兒結局指標包括新生兒體質量、并發(fā)癥及死亡；其中并發(fā)癥包括呼吸窘迫綜合征、顱內出血、壞死性小腸結腸炎及敗血癥；死亡以孕周≥28周死胎、死產或分娩后7 d內死亡作為標準[5]；（5）記錄患者胸悶、頭暈頭痛、一過性心動過速及血糖升高發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析；計量資料采用均數(shù)±標準差表示，采用 檢驗；計數(shù)資料采用 2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組保胎有效率和早產率比較干預組保胎有效率和早產率均顯著優(yōu)于對照組（ 2=10.24、11.07、9.50，均P＜0.05）。見表 1。

2.2 兩組患者妊娠延長時間和分娩孕周比較 干預組患者妊娠延長時間和分娩孕周均顯著多于對照組（t=3.19、2.40，均P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組新生兒結局比較 干預組新生兒出生體質量高于對照組（P＜0.05），干預組呼吸窘迫綜合征及顱內出血發(fā)生率均顯著低于對照組（均P＜0.05）；兩組壞死性小腸結腸炎、敗血癥及病死率差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。見表3。

2.4 兩組不良反應發(fā)生率比較 對照組出現(xiàn)胸悶、頭暈頭痛、一過性心動過速及血糖升高分別為1、2、4和2例，不良反應發(fā)生率為13.85%；干預組出現(xiàn)頭暈頭痛、一過性心動過速及血糖升高分別為 3、1和 4例，不良反應發(fā)生率為12.31%；兩組不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（ 2=1.27，P ＞ 0.05）。

3 討論

宮縮抑制類藥物是目前臨床治療先兆早產主要藥物之一，即通過抑制宮頸收縮避免即刻早產發(fā)生，加快胎肺成熟進程[6]。其中 2腎上腺素受體激動劑鹽酸利托君已被美國婦產科醫(yī)師學會（ACOG）推薦作為先兆早產一線用藥。相關基礎研究證實，其進入人體后可高效特異性結合子宮平滑肌細胞膜 2腎上腺素能受體，提高細胞內cAMP水平，抑制肌球蛋白輕鏈激酶激活，從而達到控制平滑肌收縮和延緩分娩的作用[7]。但近年來隨訪報道提示，單純應用 2腎上腺素受體激動劑在降低早產風險方面效果欠佳，且多種藥物不良反應亦導致患者治療依從性和耐受性較差[8]。

國外學者研究證實，孕激素可降低先兆早產患者子宮收縮頻率，誘發(fā)靜止狀態(tài)出現(xiàn)；孕激素能夠降低前列腺素合成量，拮抗子宮平滑肌緊張或痙攣，促進縫隙連接形成，進而發(fā)揮促腎上腺皮質激素釋放激素發(fā)揮間接效應，延長妊娠孕周及降低早產發(fā)生[9-10]。烯丙雌醇是一類人工合成羥孕激素類藥物，其用于先兆早產治療主要機制為高效特異性結合孕激素受體和子宮肌層 腎上腺素能受體，一方面可抑制局部子宮平滑肌收縮，維持子宮松弛狀態(tài)；另一方面還能夠增強胎盤滋養(yǎng)層細胞分泌能力，上調內源性孕激素合成量，激活催產素酶，而兩方面協(xié)同作用最終可發(fā)揮降低子宮收縮敏感性和子宮收縮頻率的作用[11-12]。本次研究結果中，干預組保胎有效率、早產率、妊娠延長時間、分娩孕周及新生兒體質量均顯著優(yōu)于對照組（均P＜0.05），這表明先兆早產患者加用孕激素在避免早產發(fā)生和促進胎兒發(fā)育方面具有優(yōu)勢。本文結果還顯示干預組新生兒呼吸窘迫綜合征和顱內出血發(fā)生率均顯著低于對照組（P＜0.05），這顯示給予孕激素輔助應用有助于降低先兆早產患者呼吸窘迫綜合征和顱內出血發(fā)生風險，與既往研究結論相符[13]。但兩組新生兒壞死性小腸結腸炎、敗血癥發(fā)生率及病死率差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），筆者認為納入樣本量不足和單一中心因素制約是導致這一現(xiàn)象發(fā)生的主要原因。

表1 兩組患者保胎有效率和早產率比較 例（%）

藥代動力學研究提示烯丙雌醇口服生物利用度亦＞95%，入血后2 h即可達濃度峰值，且均已尿液形式代謝排出體外，故藥物不良反應輕微。本次研究結果中，兩組患者不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），這證實強孕激素輔助用于先兆早產患者治療安全性與 2腎上腺素單用相當。

綜上所述，孕激素輔助用于先兆早產患者治療能夠顯著改善保胎效果，避免早產發(fā)生，降低新生兒相關并發(fā)癥和死亡風險，且未加重藥物不良反應。

表2 兩組患者妊娠延長時間和分娩孕周比較

表3 兩組新生兒新生兒結局比較