熒光素鈉聯合神經導航在高級別膠質瘤切除中的應用

王海峰，高翔，馮楠，黃毅

手術切除是目前治療高級別膠質瘤最常用、最有效的方法，但其惡性程度高，呈侵襲性生長，腫瘤與正常腦組織無明顯界線，因此腫瘤全切困難重重[1]。為了提高腫瘤切除率，神經導航系統應運而生并迅速占據主要地位。而隨著手術復雜程度的提高，單一技術越來越不能滿足需要，術中超聲、術中磁共振等曾先后被嘗試與神經導航聯合使用。但是，

術中超聲對邊界不清的高級別膠質瘤顯示不佳；術中磁共振代價過于高昂，難以普及，且易致感染率升高，兩者價值均有限。5-ALA的出現開啟了顱內腫瘤熒光的新時代，被證明可大幅提高腫瘤切除率[2]，但5-ALA價格昂貴，具有光毒性，

國內難以獲取，因此極大限制了它的應用。本研究將熒光素鈉聯合神經導航用于指導高級別膠質瘤手術，取得較好效果。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1―12月寧波市第一醫院收治的首次發病、未曾接受過手術或放化療等治療的膠質細胞瘤患者53例。排除標準：（1）年齡＜18周歲；（2）患有嚴重心、肝、腎等重要臟器或其他重大疾病，術前生存質量（KPS）評分＜60分；（3）腫瘤累及丘腦、腦干等重要結構，不允許全切者；（4）術后病理證實非高級別膠質瘤（WHO III～ IV級）患者；（5）術前頭顱增強MR與手術時間相距＞72 h，術后頭顱增強MR復查與手術時間相距＞72 h。采用隨機數字表法分為A組（熒光素鈉聯合神經導航）24例，B組（單純神經導航）29例。A組男13例，女11例；年齡22～73歲，平均（49.7±6.2）歲；KPS 評分（78.9±4.4）分。B組男16例，女13例；年齡27～72歲，平均（58.6±5.7）歲；KPS評分（75.9±3.8）分。兩組一般資料差異無統計學意義（＞ 0.05）。

1.2 方法 術前 72 h內行頭顱增強MR，以增強邊界作為腫瘤邊界測定腫瘤體積。A組術前24 h內行熒光素鈉皮試（20%熒光素鈉，歷設得）。使用Stealth-Station神經導航系統，術前1 d備皮后頭部粘貼8個Mark坐標，根據需要行MR（平掃或增強、T1或T2）薄層掃描，數據刻盤或輸入導航系統。在手術室氣管插管全身麻醉成功后，擺放合適體位，安裝Mayfield頭架并固定，安裝參考架，數據注冊。常規開顱，暴露腫瘤后快速靜脈推注熒光素鈉（20 mg/kg），若熒光顯影后腫瘤邊界清晰，直接在肉眼或顯微鏡下切除腫瘤；若熒光顯影后腫瘤邊界分辨困難，則先依據神經導航確定的腫瘤范圍進行切除，術后瘤腔邊緣行多點冰凍活檢，若病理提示仍有腫瘤殘余，則繼續將染有熒光的部分腦組織切除，直至熒光消失。B組單純應用神經導航切除腫瘤。兩組術后72 h內復查頭顱增強MR，計算殘余腫瘤的體積和腫瘤切除率，若未見增強瘤壁，以腫瘤切除率≥100%計算（全切或擴大切除）。

1.3 觀察指標 隨訪和常規影像學復查分別于術后3、6、12及24個月進行，評估腫瘤無進展生存期、總體生存期和神經功能情況（KPS評分）。若隨訪時間外出現腫瘤復發跡象則隨時影像學復查，患者死亡或失訪則隨訪截止。24個月仍存活患者總體生存期以24個月替代。1.4 統計方法 采用SPSS 18.0統計軟件分析。計量資料以均數±標準差表示，采用 檢驗，＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

A組全切22例，次全切2例，術后1例顱內感染；B組全切24例，次全切5例，術后無顱內感染。所有患者均未出現熒光素鈉相關并發癥。除1例顱內感染者經抗感染治療后1個月出院外，其余患者均在術后14 d內拆線出院。術后病理提示A、B組中各有2例WHOIII級患者，24個月隨訪時均存活；其余患者均為WHOIV級。兩組出院后均在1個月內開始替莫唑胺同步放療（Stupp方案）直至停藥、死亡或隨訪時間結束。A組3例在術后6個月因經濟原因無法繼續化療，有1例次全切者在術后3個月內復發，3例全切者在術后6個月內復發，12例在術后12個月內復發；B組2例次全切者在術后3個月內復發，3例次全切者和9例全切者在術后6個月內復發，其余均在術后12個月內復發。兩組腫瘤切除率、無進展生存期、總體生存期及生存質量差異均有統計學意義（t≥2.51，均 P ＜ 0.05）。見表 1。

3 討論

高級別膠質瘤是一種高度侵襲性腫瘤，術后多短期內原位或在術區周圍復發。其腫瘤全切率已被反復強調并證明是與總體生存期、腫瘤無進展生存期和神經功能預后相關的最重要預測指標[3]，即使是對復發的高級別膠質瘤和顱內轉移瘤也同樣適用[4]。為了精確定位顱內腫瘤，提高腫瘤切除率，神經導航系統應運而生。然而，實際應用中有許多主客觀因素影響其精確性。腫瘤熒光已被證明可大幅提高腫瘤切除率，5-ALA是目前國際上被大范圍深入研究且被證明是唯一能被腫瘤細胞攝取的熒光劑，效果良好，值得肯定。但目前5-ALA僅被用于切除顱內高級別膠質瘤，未見其他顱內惡性腫瘤的使用，價格高昂、使用環境復雜（避光），設備要求苛刻（需要氙光源顯微鏡），國內尚無大范圍應用。其手術野呈暗紅色而腫瘤組織呈藍紫色，這對于電凝切除腫瘤邊界的非腫瘤組織較為困難，容易混淆。

目前國內主流的腫瘤熒光劑為熒光素鈉，易于獲取，使用方便，價格僅為5-ALA的1/40左右，術中視覺效果清晰，即使是經驗相對欠缺的年輕醫生也容易學習使用，術中使用熒光素鈉與手術顯微鏡的結合成為了全球醫學界一項科研和臨床熱點[5]。本研究證實熒光素鈉能發現此前被神經導航所忽略的“隱形腫瘤”，其與神經導航聯合，顯著提高了腫瘤切除率，而更徹底的腫瘤切除帶來更長的生存期和更高的生存質量[6]。

表1 兩組腫瘤切除率、隨訪數據比較

盡管熒光素鈉聯合神經導航為患者帶來了巨大的福音，但同時也發現熒光素鈉存在若干缺陷：（1）不同腫瘤對血腦屏障的破壞程度不同導致熒光強度不同，這使熒光素鈉能較清晰地顯示高級別膠質瘤，而在血腦屏障功能相對完整的低級別膠質瘤或良性腫瘤，其效能急劇下降；（2）腫瘤熒光與周圍正常腦組織之間常存在顏色過渡帶，造成術中判斷的困難；（3）許多正常腦組織也存在血腦屏障的微小破壞而導致熒光素鈉進入，容易造成誤傷；（4）對于經皮層小瘺口切除的深部腫瘤，受上部皮層的遮擋，熒光常無法被直接觀察，加大了腫瘤殘留的概率；（5）熒光素鈉可隨血流污染手術操作區，影響腫瘤邊界的判斷，尤其是血供豐富的腫瘤。

熒光素鈉總體不良反應極少，術中術后患者無需避光，體內劑量都能在24h內快速排泄完畢。但據目前不完全統計，國外使用熒光素鈉仍有2例嚴重不良事件報道[7]。這也提醒今后在使用熒光素鈉過程中要密切觀察患者皮膚和尿色，注意重要臟器功能保護。本次研究中，常規白光源肉眼直視下熒光素鈉需要20 mg/kg的劑量，而在濾光片新式顯微鏡下，未來使用劑量有望低至2～4 mg/kg，可進一步降低不良反應的發生率，這也是未來努力的方向。