急性早幼粒細胞白血病的預后分析

陳月苗，鄭翠蘋，石岳堅，吳圣豪

急性早幼粒細胞白血病（APL）是一種相對獨特的急性髓系白血病類型，臨床表現上雖起病兇險，易并發凝血功能障礙，早期病死率高，卻是急性髓系白血病（AML）中最有希望治愈的亞型，占AML發病率的5%～8%[1]。全反式維甲酸（ATRA）及亞砷酸的廣泛使用已明顯改善了APL的預后，另其完全緩解（CR）率及生存率均升高。然而 APL存在一定的異質性，仍有13%～33%的患者達到首次緩解后出現復發，5%～30%的患者死于APL復發[2-3]，長期療效有待進一步提高。因此，筆者收集了64例APL患者的臨床資料并加以分析，以期發現預后預測因素，為臨床個體化治療提供依據。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取浙江省溫州市中心醫院2007年5月至2012年10月收治的初診APL患者64例，均經骨髓細胞形態學、免疫表型分析、細胞遺傳學t(15,17)或/和分子生物學（PML-RARa）檢測確診[4]；既往未接受任何化學治療、放療或其他生物學治療；體力狀況（ECOG）評分0～3。其中男34例，女30例；年齡15～82歲，中位年齡38.5歲；ECOG評分0～2分59例，3分5例。

1.2 治療方法 64例患者均采用維甲酸聯合蒽環類藥物為基礎的方案進行誘導分化治療，并行腰穿預防中樞神經系統白血病。鞏固方案采取維甲酸聯合蒽環類或蒽環類單藥治療，維持方案為維甲酸和亞砷酸交替療法。患者每3個月需進行骨髓常規及PML-RARa融合基因檢測。

1.3 隨訪情況 采用電話聯系方式隨訪，截至2015年12月31日。總生存期（OS）時間計算自患者確診到死亡或隨訪終止，無病生存期（DFS）時間計算從CR到APL復發、死亡或隨訪終止。

1.4 檢測方法 免疫學檢測應用四色免疫熒光直接標記法和流式細胞術分析，染色體檢測采用常規G顯帶處理，PML-RARa基因檢測采用聚合酶鏈式反應（PCR）技術。

1.5 復發標準 復查骨髓形態學提示原始早幼粒細胞＞20%，或骨髓外白血病細胞浸潤，或PML-RARa融合基因陰性再次轉陽性。

1.6 統計方法 應用SPSS 19.0統計軟件進行分析，生存分析使用log-rank檢驗，預后多因素分析使用COX風險回歸模型。＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效 隨訪6.6～103.3個月，平均55.4個月。3例于誘導緩解期間放棄治療，故61例可評估誘導緩解療效。第一療程獲得CR 54例（88.52%），第二療程獲得CR 4例（6.56%），未緩解3例，總CR率95.08%（58/61）。CR后復發率24.14%（14/58），其中髓外復發者5例，占8.62%（5/58），浸潤部位以中樞神經系統為主，其次為淋巴結、卵巢。另隨訪期間3例失訪，58例患者可進行OS分析，其中達CR者55例。58例APL患者3年總生存率93.10%（54/58），55例APL患者3年DFS率80%（44/55）。

2.2 預后影響因素

2.2.1 單因素分析 t(15；17)伴附加染色體異常和初診白細胞數≥20×109/L是影響患者OS和DFS的不良因素，CD56陽性、初診低白蛋白是影響患者DFS的不良因素（均P＜0.05），見表1。

2.2.2 多因素分析 將單因素分析中對OS有意義的初診白細胞計數≥20×109/L、伴附加染色體異常2個因素納入 COX回歸模型分析，顯示初診白細胞計數≥20×109/L是影響APL患者OS的獨立危險因素。將單因素分析中對 DFS有意義的初診白細胞計數≥20×109/L、伴附加染色體異常、低白蛋白、CD56 4個因素納入COX回歸模型分析，顯示初診白細胞計數≥20×109/L、伴附加染色體異常、CD56是影響APL患者DFS的獨立危險因素。見表2。

表1 影響APL患者OS和DFS的單因素分析

3 討論

CD56抗原首先是作為自然殺傷細胞表面的特異性標志被提出，它存在獨特的臨床生物學特性。Ono等[5]發現，CD56的表達對APL患者的CR率、9年累計復發率、9年累計髓外復發率、9年DFS率、9年OS率均無影響；但在初診白細胞計數≥3.0×109/L的APL患者中，CD56表達者9年累計復發率較陰性者高，9年DFS率較陰性者低。本研究多因素分析提示，CD56是影響APL患者DFS的獨立預后不良因素（＜ 0.05）。CD56影響預后機制尚不明確，推測存在多種途徑共同作用。首先，CD56陽性的APL細胞可能產生于不成熟的、分化差、階段更早的干細胞，這類細胞同ATRA和蒽環類化療藥結合差，對藥物不敏感；其次，可能與CD56陽性患者常伴多藥耐藥（MDR）基因過度表達有關，其編碼多藥耐藥蛋白P170，使治療白血病細胞的藥物直接被泵出細胞外從而耐藥。

APL患者部分伴附加染色體異常（ACAs），但對預后的影響仍有爭議。王紅娟等[6]認為附加染色體未對APL患者的CR率和復發率產生不利影響。Wiernik等[7]研究發現，在維甲酸治療組ACAs的APL患者出現 DFS（P=0.06）和 OS（=0.01）縮短。本研究發現，ACAs較單純t(15；17)患者具有更短的DFS（P＜0.05），OS差異無統計學意義（P＞0.05）。

表2 影響APL患者OS和DFS的多因素分析

有研究顯示，初診時高白細胞與早期病死率升高相關[8]。本研究發現，初診時高白細胞數對APL患者的OS和DFS均有不良影響。這可能為白細胞增多可引起血液黏滯度增加從而阻塞血管；白血病細胞侵襲小血管壁的血管，其數量增多致使氧耗量增加，進而加重組織缺氧，造成血管內皮損傷；白血病細胞增多亦致中樞神經系統、肝脾等髓外浸潤發生率增加。

綜上所述，伴CD56表達、初診白細胞計數≥20×109/L、伴附加染色體異常的APL患者預后不良，需加強MRD監測，需盡早行造血干細胞移植可能。