短期應用碳酸鑭對持續非臥床腹膜透析患者血磷和成纖維細胞生長因子23的影響

徐鵬杰，張豪杰，裘曉蕙，王芳，褚宇東，仉超，劉江

終末期腎臟病（ESRD）患者普遍伴隨鈣磷代謝紊亂，高磷血癥是維持性透析患者的常見并發癥，難以控制的高磷血癥常引起繼發性甲狀旁腺功能亢進及血管鈣化，并增加透析患者的心血管疾病死亡風險和全因死亡率[1-2]。目前，針對高磷血癥的治療方法主要是飲食控制、透析和口服磷結合劑等。盡管飲食調節及加強透析在一定程度上可以控制血磷升高，但絕大多數ESRD患者需要長期服用磷結合劑。碳酸鑭是不含鋁和鈣的新型磷結合劑，目前已在臨床應用十余年，不管是血液透析患者，還是腹膜透析患者，其有效性和安全性都得到了證實[3-4]。目前關于該藥對持續非臥床腹膜透析（CAPD）患者血清成纖維細胞生長因子（FGF23）及-Klotho水平影響研究尚不多。本研究旨在評價短期應用碳酸鑭咀嚼片治療CAPD患者高磷血癥的效果及對血清FGF23-Klotho水平的影響，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年6月至2017年12月因ESRD在寧波市醫療中心李惠利東部醫院腎內科隨訪的CAPD患者，符合：（1）年齡≥18歲，性別不限；（2）接受CAPD超過3個月，透析方案在整個研究其間保持不變；（3）避免試驗階段膳食變化；（4）之前未服用磷結合劑和活性維生素D至少2周；（5）兩周洗脫期結束時血磷＞1.78 mmol/L；（6）愿意并且能夠提供知情同意。排除吞咽困難或障礙、腸梗阻、嚴重便秘；妊娠或哺乳；聯合血液透析患者；惡性腫瘤、感染、已行甲狀旁腺手術或器官移植手術患者。

1.2 方法 記錄患者的性別、年齡、透析齡，以及用藥前后的血磷、血鈣（血清白蛋白校正鈣）、血清肌酐（Scr）、血全段甲狀旁腺激素（iPTH）、血清FGF23及-Klotho。采用人FGF23和-Klotho蛋白酶聯免疫吸附（ELISA）試劑盒（武漢優爾生）測定血清FGF23和-Klotho蛋白濃度。碳酸鑭（Fosrenol，英國，500 mg/片）起始劑量500 mg，每天3次，隨餐服用；兩周后如果血清磷＞1.78 mmol/L，繼續每天3片；血清磷＜1.78 mmol/L，減為每天2片（中晚餐時隨餐服用）。

1.3 統計方法 采用SPSS19.0軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差表示，采用t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 共30例CAPD患者入選，1例因腎移植退出，2例因經濟原因退出，1例因口腔異味退出，2例因胃腸道反應退出，完成隨訪24例。其中男12例，女12例；年齡22～65歲，平均（46.38±11.83）歲；透析3～129個月，平均（50.29±33.80）個月。基礎病：慢性腎小球腎炎22例，ANCA相關血管炎1例，Alport綜合征1例。

2.2 碳酸鑭治療前后指標變化 以血磷控制在1.78 mmol/L以內達標，治療2周后19例患者血磷達標，4周后22例達標。治療后2周和4周，患者的血鈣和Scr與治療前差異均無統計學意義（均＞ 0.05）；血磷和FGF23均較治療前下降（均＜0.05）；血清-Klotho均較治療前升高（均＜0.05）；治療后2周iPTH水平與治療前無明顯變化（＞ 0.05），但治療后4周iPTH水平較治療前下降（＜ 0.05）。見表 1。

2.3 不良反應 未出現嚴重不良反應，胃腸道反應2例，均表現為便秘，加用乳果糖15～30ml/d緩解。

3 討論

ESRD患者的血磷排泄顯著減少，高磷血癥在透析患者中相當普遍，可導致嚴重的并發癥，且其與心血管疾病的發病率和病死率相關[5-6]，所以控制高磷血癥對改善ESRD患者生活質量和預后有重要意義。控制高磷血癥的主要措施包括限制飲食中磷攝入、充分透析、使用磷結合劑及切除甲狀旁腺等。K/DOQI指南建議對CKD5期伴高磷血癥者，每天磷攝入量為800～1000mg。但大多數患者僅靠控制飲食中磷的攝入難以達到治療目的，而且過度飲食控制會造成蛋白質攝入不足導致營養不良。常規血液透析約每周清除磷1 000 mg，遠遠低于飲食攝入的磷，腹膜透析每周磷的清除量高于血液透析，也不足以維持血磷平衡。殘余腎功能對血磷的清除起重要作用，但當殘余腎功能喪失后，CAPD患者的血磷明顯升高，大部分患者需口服磷結合劑來控制血磷。有短期研究發現，碳酸鑭可顯著降低血磷水平，血磷水平在第1周就顯著下降，在第2周使血磷水平降低到正常范圍，并持續使血磷水平維持在目標范圍[7]。本研究顯示，CAPD患者服用碳酸鑭治療后血磷在2周后就明顯下降，19例達標，維持治療4周后有22例患者達標，療效顯著；而iPTH水平在治療2周時無明顯下降，至4周時才有顯著下降。臨床研究證實 FGF23能夠對近端腎小球管上的2鈉磷轉運蛋白活性起到一定的抑制效果，從而對磷的重吸收起到阻礙效果，而FGF23發揮作用需要與細胞膜上的FGF23受體1結合，FGF23受體1與細胞膜上的另一蛋白Klotho結合形成FGF23的專性結合位點，參與體內磷代謝的調節[8-9]。本研究顯示，碳酸鑭治療2周后，隨著血磷下降，血FGF23水平早期即出現下降，而血Klotho水平顯著升高，可能作為鈣磷代謝紊亂檢測指標，血磷和FGF23的聯動性更好。而且碳酸鑭治療過程中未出現嚴重不良反應，主要不良反應為胃腸道反應，多通過干預后可耐受，安全性良好。

表1 碳酸鑭治療前后指標變化

綜上所述，碳酸鑭治療CAPD患者具有降磷效果快，不良反應小，臨床依從性好，還可以降低血清FGF23水平和升高血清Klotho水平，但以前高昂的價格限制了其應用，目前碳酸鑭已被納入社會醫療保險，相信會有更多的臨床研究數據，并會給ESRD患者帶去更好的生活質量和預后。