昂丹西酮鼻腔原位凝膠基質(zhì)設(shè)計(jì)與優(yōu)化

畢云生，賈永慧，劉同琪，李曉迎

昂丹西酮（ondanseteron，ODN）為一種強(qiáng)效、高選擇性的5－HT3受體拮抗劑，主要用于預(yù)防和治療抗腫瘤化療、放療后引起的惡心和嘔吐。為應(yīng)對(duì)未來(lái)核戰(zhàn)爭(zhēng)，筆者擬研究具有腦靶向性的抗輻射鼻腔給藥制劑ODN原位凝膠劑，用于預(yù)防和阻止戰(zhàn)爭(zhēng)中各種輻射對(duì)士兵的損害。

鼻腔給藥系統(tǒng)是指由鼻腔給藥，經(jīng)鼻黏膜吸收從而發(fā)揮預(yù)防或治療作用的一類(lèi)制劑，可有效使藥物繞過(guò)血腦屏障，生物利用度高、吸收迅速、起效較快［1，2］。 原位凝膠（in situ gel，ISG） 即在位凝膠，是一類(lèi)以溶液狀態(tài)給藥后，能在用藥部位立即發(fā)生相轉(zhuǎn)變，由液態(tài)轉(zhuǎn)化形成非化學(xué)交聯(lián)半固體凝膠的制劑。用于鼻腔給藥時(shí)，以溶液狀態(tài)滴用，在鼻腔內(nèi)轉(zhuǎn)變成具有適宜生物黏附性的凝膠，可延長(zhǎng)藥物在鼻腔內(nèi)的滯留時(shí)間，降低纖毛對(duì)藥物的清除率，減少藥液流失和對(duì)咽部的刺激，同時(shí)還具有制備簡(jiǎn)單、使用方便、給藥劑量準(zhǔn)確的優(yōu)點(diǎn)。有研究表明，泊洛沙姆 407（P407）及泊洛沙姆 188（P188）與卡波姆的配伍，在適宜的配比條件下可以表現(xiàn)出較好的鼻腔膠凝性質(zhì)，常用于溫敏兼pH敏原位凝膠的基質(zhì)［3］。

為了延長(zhǎng)ODN在鼻腔內(nèi)滯留的時(shí)間，促進(jìn)藥物的吸收，該試驗(yàn)參考相關(guān)文獻(xiàn)，進(jìn)行了處方篩選，優(yōu)選出原位凝膠基質(zhì)配比，為今后ODN鼻腔給藥研究奠定實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 電子天平（型號(hào)BS223S，北京賽多利斯儀器系統(tǒng)有限公司）；集熱式恒溫加熱磁力攪拌器（型號(hào)DF－101B，鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司）；超聲波清洗器（型號(hào)5200H，上?？茖?dǎo)超聲儀器有限公司）。

1.2 試藥 泊洛沙姆407（美國(guó)BASF公司，批號(hào)20150211）；泊洛沙姆 188（美國(guó) BASF公司，批號(hào)20151015）；卡波姆934（美國(guó)Noveon公司，批號(hào)20140816）；甘油 （南昌白云藥業(yè)有限公司，批號(hào)20160520）；純化水（單位自制）。

2 方法與結(jié)果

2.1 基質(zhì)的制備 采用冷法制備溫敏凝膠基質(zhì)［4］。先將處方量卡波姆置于純化水中，于4℃放置24 h以上，然后加入P407和P188，同樣條件下放置數(shù)天，使基質(zhì)充分溶脹，分散均勻得到澄明溶液，最后加入甘油，攪拌均勻即可。

2.2 膠凝溫度的測(cè)定 采用攪拌子法測(cè)定膠凝溫度［5］。將儲(chǔ)存于4℃的凝膠基質(zhì)定量放于燒杯中，將溫度計(jì)插入凝膠溶液中，置于可加熱的磁力攪拌器上，低溫水浴。攪拌子大小0.5 cm×1.5 cm，攪拌速度為200 r/min，使水浴溫度以約0.5～1℃/min的速度緩慢上升。觀(guān)察攪拌子停止轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)的溫度，此溫度即定義為膠凝溫度。每個(gè)樣品平行測(cè)定6次，然后取平均值。

2.3 凝膠基質(zhì)的優(yōu)化 根據(jù)資料查詢(xún)和前期預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，試驗(yàn)選取影響膠凝溫度（℃）的4個(gè)因素，即 P407 濃度（A）、P188 濃度（B）、卡波姆濃度（C）、甘油濃度（D）為主要考察指標(biāo)，每個(gè)因素選3個(gè)水平，具體見(jiàn)表 1～3。

正交試驗(yàn)結(jié)果顯示，試驗(yàn)4個(gè)因素R值的大小順序依次為D＞C＞A＞B，方差分析結(jié)果表明，D因素對(duì)膠凝溫度影響最為顯著。綜合正交試驗(yàn)直觀(guān)分析和方差分析結(jié)果，可以確定最佳處方為A2B3C3D2，即P407濃度為18%、P188濃度為5%、卡波姆濃度為0.5%、甘油濃度為10%。

表1 因素水平表

表2 正交試驗(yàn)結(jié)果

表3 方差分析結(jié)果

2.4 驗(yàn)證試驗(yàn) 按最佳處方配制了3批P407－P188－卡波姆－甘油膠凝基質(zhì)，并加入設(shè)計(jì)的處方量ODN，測(cè)定膠凝溫度，分別為35.0℃、34.5℃、35.5℃，平均膠凝溫度為 （35.0±0.5）℃，RSD為 1.37%（n=3）。結(jié)果證明膠凝溫度適宜，重復(fù)性好。

3 討論

該試驗(yàn)是研究ODN鼻腔溫度敏感型原位凝膠劑，該凝膠體外為液體狀，給藥劑量易控制，鼻腔給藥后能迅速在給藥部位轉(zhuǎn)變成半固體凝膠，其中的藥物能夠持續(xù)緩慢釋放，生物相容性好，使用方便，解決常見(jiàn)鼻用液體制劑藥物易損失、多次給藥等問(wèn)題，可以作為ODN較理想的鼻腔用藥載體。

在預(yù)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中筆者發(fā)現(xiàn)，單純的P407溶液膠凝溫度較低，合并應(yīng)用P188與卡波姆，能發(fā)揮出很好的鼻腔膠凝性質(zhì)。但是，P407和P188為親水性凝膠基質(zhì)［6］，親水性凝膠給藥后易失水干涸，進(jìn)而影響藥物的釋放，故在試驗(yàn)中考慮加入保濕劑甘油。前期預(yù)實(shí)驗(yàn)中筆者使用過(guò)丙二醇、山梨醇、甘油等常用保濕劑，最終因?yàn)楦视途哂休^好的保濕性，實(shí)際工作中常用、容易購(gòu)買(mǎi)，并且膠凝溫度較合適。因此，選擇甘油作為原位凝膠保濕劑。ciated with severe early childhood caries［J］.Arch Oral Biol，2012 （57）：1048－1053.http：//dx.doi.org/10.1016/j.archoralbio.2012.05.012.

［40］ FALSETTA ML，KLEIN MI，COLONNE PM，et al.Symbiotic relationship between Streptococcus mutans and Candida albicans synergizes virulence of plaque biofilms in vivo［J］.Infection and Immunity，2014，82（5）：1968－1981.

［41］ KHALIKOVA E，SUSI P，KORPELA T.Microbial dextranhydrolyzing enzymes：fundamentals and applications［J］.Microbiology and Molecular Biology Reviews，2005，69（2）：306－325.

［42］ MOORE RJ，WATTS JTF，HOOD JAA，et al.Intra－oral temperature variation over 24 hours［J］.The European Journal of Orthodontics，1999，21（3）：249－261.

［43］ JIAO YL，WANG SJ，LV MS，et al.Characterization of a marinederived dextranase and its application to the prevention of dental caries［J］.Journal of Industrial Microbiology ＆ Biotechnology，2014，41（1）：17－26.

［44］ ESHGHI AR，KOWSARI－ISFAHAN R，REZAIEFAR M，et al.Effect of iron containing supplements on rats’dental caries progression［J］.Journal of Dentistry（Tehran，Iran），2012，9（1）：14.