中期早期血清篩查和超聲診斷胎兒開放性脊柱裂1例

羅 丹，包碧惠，胡海燕，張夏蘭，王 艷，康欣妍，梁 萍，周 蘭，侯艷瓊

1臨床資料

孕婦(ID1607285006)，25歲，孕1產0，美容美體店主，A_RhD(-)血型，平時及孕期喜化妝、美甲、美發，丈夫有煙酒嗜好，孕前未服用葉酸，孕30+天服用葉酸400μg/日×1周，無藥物、毒品及放射線接觸史，無高血壓病或糖尿病及家族性疾病史。孕5+6周確診宮內妊娠；孕15+3周唐篩發現AFP4.2624≥2.5MoM，納入開放性神經管缺陷(openneuraltubedefects,ONTD)高風險病例。18+5胎兒超聲：顱骨形態呈“檸檬”征(圖1a)，腦中線居中；側腦室分離，左側寬約1.26cm，右側寬約1.30cm(圖1a)；小腦“香蕉”狀、延髓池消失(圖1b)；脊柱胸段側凸、腰段形態失常(圖2a)，橫切面顯示椎弓骨化中心呈“V”形(圖2b)；心臟、腹部、四肢、臍帶可見，胎盤下緣緊鄰宮頸內口，羊水最深3.2cm。診斷：1、胎兒開放性脊柱裂；2、胎兒側腦室增寬。孕婦及家屬知情后要求及時終止妊娠，于20+6周孕予利凡諾100mg羊膜腔注射引產，娩出一死男胎，體重身長各414g/27cm。巨檢：腰背部開放性脊柱裂，脊椎向后凸起(圖3c、3d)，腦積水，無唇腭裂；X線照片：脊柱側彎，腰段后緣局部略膨隆、脊髓外露，椎體形態失常(圖1c、3c、3d)，椎弓欠清(圖3b)；顱骨形態略失常，顱區大片低密度影(圖1c、3b)。經家屬同意，核型分析：全基因組范圍內未發現致病性染色體缺失/重復。

圖1超聲和X線成像的胎兒顱腦改變及脊柱裂。a.檸檬頭征(箭頭1)：胎頭橫切面顯示前額隆起，雙側顳骨塌陷；大腦發育不良，側腦室增寬、擴大(“1+ +”1.30cm伴后角端、“2+ +”1.26cm)；b.特征性小腦香蕉征(箭頭2)：小腦彎曲、緊貼后顱窩呈“香蕉”狀；c.引產胎兒脊柱X線側位片顯示腦積水(箭頭3)，腰椎(T1～5)背部皮膚光帶及其深部軟組織連續性中斷，棘突、椎板明顯缺損，椎管開放并凸向背側(箭頭4)。

圖2胎兒脊柱裂超聲影像。a.產前超聲見脊柱矢狀面腰段脊柱明顯后凸畸形(箭頭1)；b.病變的腰椎橫切面：脊椎后方的兩椎弓骨化中心向后開放，中心距離增大呈“V”字形(箭頭2)；c.形態正常的胸椎橫切面：三角形骨化中心，后方椎弓骨化中心向后收縮呈“八”字形(箭頭3)；d.脊柱三維成像：胸椎(T12)、T1～5、骶椎(S1～3)排列紊亂、參差不齊、裂開呈梭形(箭頭4)。

圖3脊柱裂和腦積水引產前后比對。a.脊柱冠狀切面顯示腰骶椎弓骨化中心間距異常增寬呈“U”形(箭頭1)；b.引產胎兒X線正位片：脊柱裂受累的部位和平面T12～S3(箭頭1)，顱區大片低密度影(腦積水，箭頭2)；c.引產后標本全貌：腰骶段椎管敞開，膨出局部見皮膚軟組織及肌肉缺損(箭頭1)，顱腦形態失常、頭大而軟(箭頭2)；d.脊柱裂病灶(箭頭1)：裂口處脊椎膨隆后凸，椎管開放、脊髓裸露，表面似有肉芽，背側骨缺損范圍大，基底(椎弓間距)寬、呈“雙軌”征，缺損邊緣皮膚色素沉著。

2討 論

脊柱裂(spinalbifida，SB)是常見的、散發的嚴重神經管缺陷(占1/5～1/4)，也稱開放性脊柱裂(OSB或SBA)、脊髓脊膜膨出(myelomeningocele,MMC)，新生兒發病率1‰～3.2‰，第二胎再現率達2-5%[1，2]。因脊髓脊膜和神經根無腦膜、脊椎骨、皮膚等組織保護而威脅胎嬰兒生命，1周歲以內死亡率超過90%，需產前診斷[1]。

妊娠第3～4周，胚胎受到生物因素、化學或物理性損傷，擾亂神經胚內Wnt、Nodal、Fgf、Bmp、Notch等重要信號轉導通路及其效應分子協同發揮增殖、分化、粘附、重建和凋亡等作用[1，3，4]，阻礙兩側神經襞向背側中線融合構成神經褶，使胚胎6周孕時脊柱某節段的椎弓根閉合障礙、椎管開放、第3月孕時兩側的中胚葉間質細胞不能移入神經管與表層外胚層之間形成正常的椎體、軟骨、肌肉和脊椎韌帶結構[1]。16周孕以后，暴露于羊水中的脊髓和背索神經繼發慢性機械損傷和神經毒性因子的化學損害而出血、壞死、發育停滯和退行性變，所支配肌肉骨骼以及關節和脊柱進行性損害：下肢無力與麻痹、括約肌神經功能缺陷(尿儲留、大小便失禁)，并發褥瘡、尿路感染、腎衰竭、膀胱癌、腸梗阻、壞死性小腸結腸炎、畸形足、髖脫位、脊柱扭曲(后側凸)、駝背等復雜綜合征[2，5，6，7，8]。腦脊液因吸力梯度，腦室和蛛網膜下腔低壓、額骨內陷、顱內結構發育不良并被牽拉向下、腦灰質異位，中腦導水管伸長、縮窄、硬化，后顱窩擁擠、閉塞，小腦扁桃體楔形凸面枕骨大孔、疝入椎管(ChiariII畸形)，橋腦、延髓向后下移位、梗阻，繼發粘連性腦室擴張、腦積水(70%～90%的OSB)、顱內壓增高以及錐體束征、后組顱神經癱瘓，小腦性或脊髓性共濟失調和生長、智力嚴重障礙[1，2，6，9]。

早發現、早診斷OSB對改善圍產結局、減少胎兒神經損傷及母親生理和心理的負面影響意義重大。超聲篩查對NTD(無腦畸形和開放性脊柱裂)敏感性達97%，特異性100%，優于生化檢測AFP的金標準[10]。10周孕，70%OSB不成比例的小雙頂徑和不同程度的腦室擴大[2]。當11～13+6周孕，彩超可清晰顯示OSB胎兒顱內透明層(intracranialtranslucency,IT，即第四腦室)和小腦延髓池變窄或消失[6]、腦干增寬[11][12][13]，“8”字形丘腦和中腦變形[14]，胎兒中腦導水管(aqueductofsylvius,AOS)后緣至枕骨內緣的距離小于1.7mm甚至消失，兩側丘腦和大腦腳外側緣的切線接近平行而非銳角，76.9%OSB的雙頂徑(biparietaldiameter,BPD)≤第五百分位數，或雙頂徑與腹橫徑(transverseabdominaldiameter,TAD)比值(BPD/TAD)≤1.0[12，15]。腦干-枕骨的距離(brainstemandtheoccipitalbone，BSOB)也能預測OSB，上頜骨與前額夾角(frontomaxillaryfacialangle，FMF角)比正常組小10°(<85°～75°)被認為是“檸檬頭”前的隱性征象[12，13]；但1%正常胎兒也呈現“檸檬頭征”[6]。早孕期胎兒中樞神經系統發育非常復雜，顱內的一些細微結構尚未完成從神經板、神經管到脊柱、脊髓、大腦和顱骨的完全發育，彩超很難對前額形態、顱內聲像圖及顱腦后方的丘腦、中腦、腦干、延髓及IT等結構作出評價[15]。椎弓根13周孕以前、第5腰椎(L5)16周孕前未充分骨化，小腦蚓部在19周孕前、胼胝體于20周孕前未發育完全[6]。當OSB病灶較小、缺乏可靠的顱骨和腦組織形態改變的“檸檬頭”、“香蕉小腦”等間接征象，脊柱形態和排列異常等直接征象以及12周孕前已形成的神經管中縫閉合不全就很難觀察和及時干預[11][15]，且超聲對隱性(閉合性)脊柱裂、肥胖孕婦(孕前≥35kg/m2)又易漏檢[10]。

然而，75%～80%OSB胎兒羊水AFP和乙酰膽堿酯酶(AChE)增加，15～19周孕母體血清甲胎蛋白(maternalserumalpha-fetoprotein,MSAFP)升至正常胎兒組的2.5倍，但隨著腦脊液從病變椎管流失而逐步減少，敏感度逐漸下降[15]，需結合后續高分辨率超聲篩查NTD[2，12，16]。廣泛應用的MRI無射線、無損傷，視野大、軟組織對比分辨率高，可有效補充胎兒中樞神經系統畸形的篩查，以及頭顱、脊椎X線平片、CT三維重建可清晰了解脊柱裂的具體節段、部位和畸形程度，為不足24周孕胎兒進行優生選擇或有效保護脊髓、防止小腦疝而進行產前或出生后潛在的裂孔修補、顱后窩減壓、腦室-腹腔分流術以及尿流改道等(需巨額經濟支撐)提供麻醉和干預時機[1，2，5，10]。

本例孕婦早孕期因胎兒位置等原因使IT顯示不清，測NT值時脊柱骨化不明顯分辨不清OSB的存在，行唐氏篩查將其列入OSB高危人群，盡管未行羊水穿刺明確核型及檢測AFP、AChE，但針對14～24周孕神經管微變畸形的彩超于18+5周孕即明確患兒側腦室增寬、檸檬頭征、小腦香蕉征(Arnold-ChiariⅡ型畸形)、顱后窩池消失，明顯的腰脊椎裂及后凸畸形、軟組織缺損，且錯失15～18周孕胎兒鏡下的外科手術修復，致死致殘率極高。

多基因(>200個)微效累積效應的遺傳傾向(占70%)、染色體異常、基因突變以及維生素B12和葉酸、蛋白質和胡蘿卜素缺乏，肥胖、妊娠劇吐或妊娠合并糖尿病酮癥酸中毒，發熱、抗痙攣藥物、妊娠早期絨毛膜促性腺激素較低等環境綜合因素引起脊柱裂，如13-三體、18-三體、三倍體及染色體部分缺失和重復的風險顯著高于正常人群，Grhl3敲出、E2f1缺失、Vangl1、Vangl2以及Grhl3Cre-Rac1、miR-302/367等突變均可導致OSB[1，2，4，9，10，17，18]。也與季節、種族、孕婦年齡、出生狀態、社會經濟地位低下、孕期感染、煙酒嗜好、環境污染等有關，使預防策略完全不同[2，9]。

葉酸參與DNA和氨基酸甲基化，進行早期神經系統表觀遺傳調節，促進胚胎細胞的快速增殖和分化、組織發育[2]。遺傳變異體質可改變葉酸吸收和新陳代謝，亞甲基四氫葉酸脫氫酶(MTHFD1)基因rs1956545、rs56811449C/T多態性因轉錄因子的親和力改變而影響MTHFD1表達，C/C使胎兒大腦、脊髓葉酸水平下降、NTD易感性增加，T/T則顯著降低NTDs發生率[9]。母親亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR) 677C>T、677TT變異體使第222號密碼對的纈氨酸變成丙氨酸而不耐熱，催化5-甲基四氫葉酸的活性降低，使高半胱氨酸轉化成蛋氨酸所必須的一碳物質(CH3H4葉酸)不足；為細胞供給70%CH3H4葉酸的線粒體酶GLDC和AMT基因突變后活性下降或功能喪失，使NTD高發[2，10]。補充葉酸可預防13%～80%神經管畸形[2，19]。

孕期葉酸需要量和排泄增加、吸收減少，使母胎易缺乏葉酸，而本例孕婦缺乏自我保健意識，圍孕期未補充足量葉酸(400μg-1000μg/日)，喜化妝、染發并從事美容美體職業使之勞動保護不足。故加強孕期管理和宣教、普及圍孕期保健知識，定期產檢，可綜合防治出生缺陷。