血小板功能狀態對急性缺血性腦梗死rt-PA溶栓后凝血功能的影響

梁會娟 鐘士江 李 平 馬鐵柱 薛德友 張 賽*

（1 沈陽積水潭醫院，遼寧 沈陽 110020；2 武警部隊腦創傷與神經疾病研究所 武警后勤學院附屬醫院腦系科中心，天津 300162）

腦卒中是目前致殘致死的一類高發病，無論是橋接治療還是靜脈溶栓，重組人組織性纖溶酶原激活劑（rt-PA）一直是各種指南首推的藥物，使用過程中的出血及再通的血管再閉塞，限制了他的使用，且這種問題多在術后24 h內。我們研究了武警后勤學院附屬醫院自2010年以來入院的急性腦梗死溶栓患者，觀察凝血功能與術前血小板功能狀態的關系，分析其可能的體內機制，以期提高其使用的安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 阿司匹林組30例，其中男性16例，女性14例；年齡47～75歲，平均年齡（63.53±7.15）歲；既往史評分（8.37±1.36）分；前循環梗死21例，后循環梗死9例；3 h內溶栓20例，4～6 h內溶栓10例。

1.1.2 空白對照組30例，其中男性17例，女性13例；年齡51～75歲，平均年齡（62.71±7.67）歲，既往史評分（9.21±1.61）分；前循環梗死18例，后循環梗死12例；3 h內溶栓17例，4～6 h內溶栓13例。

表1 靜脈使用rt-PA與口服阿司匹林100 mg前后PAgT值的變化（±s）

表1 靜脈使用rt-PA與口服阿司匹林100 mg前后PAgT值的變化（±s）

注：*P＜0.05，**P＜0.01

用藥后3 h 6 h 12 h 24 h 48 h阿司匹林組 61.17±10.95 64.79±13.11 69.04±12.56* 73.75±13.01** 63.10±11.43 61.21±10.04對照組 51.11±10.23 53.70±14.14 56.22±13.71 59.19±14.40 56.23±15.10 56.87±12.26凝血指標 用藥前

表2 靜脈rt-PA使用前后凝血的變化（±s）

表2 靜脈rt-PA使用前后凝血的變化（±s）

注：與用藥前相比：*P＜0.05，**P＜0.01

用藥后3 h 6 h 12 h 24 h 48 h APTT 33.25±3.14 34.78±3.26 41.10±4.01** 38.20±3.77** 35.21±3.76 33.24±4.09 FIB 3.98±0.15 3.19±0.42* 3.45±0.08 3.52±0.61 3.35±0.40 3.82±0.36 PLT 183.97±33.21 180.75±34.21 185.54±37.11 188.17±33.15 181.01±38.50 185.22±35.44凝血指標 用藥前

1.2 入選標準：①年齡18～80歲；②發病6 h內（rt-PA溶栓）；③腦功能損害的體征持續存在超過1 h，且比較嚴重（肌力0～Ⅲ級）；④腦CT已經排除顱內出血，無早期大面積腦梗死影像學表現；⑤患者或家屬簽署知情同意書。

1.3 排除標準：①既往有顱內出血，包括可能蛛網膜下腔出血；近3個月有頭顱外傷史；近3周內有胃腸或泌尿系統出血病史；近2周內進行過大的外科手術；近1周內有在不易壓迫止血部位的動脈穿刺。②近3個月內有腦梗死或心肌梗死，但是不包括陳舊小腔隙梗死而未遺留神經功能體征。③嚴重心、肝、腎功能不全或嚴重糖尿病患者。④體檢發現有活動性出血或外傷（如骨折）的證據。⑤已口服抗凝藥物，且INR＞1.5；48 h內接受過肝素治療（APTT超出正常范圍）。⑥血小板計數低于100×109/L，血糖低于2.7 mmol/L。⑦血壓：收縮壓＞180 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），或舒張壓＞100 mm Hg。⑧妊娠。⑨不合作。

1.4 常規治療組：選擇同時期入院的急性腦梗死（發病6～24 h內）患者，肢體癱瘓比較嚴重（肌力0～Ⅲ級），意識清楚或輕度嗜睡，血壓控制在180/100 mm Hg以內；既往無腦血管疾病病史，術前沒有服用阿司匹林的病史。

1.5 治療方法：依據指南，按照9 mg/Kg給與rt-PA，1/3靜脈推注，后2/3靜脈點滴30 min，常規給予營養神經、改善循環藥物。

1.6 實驗室檢查：治療前均行頭顱CT或MRI檢查，查凝血功能、血小板聚集率、血常規、血生化、肝腎功能、心電圖等常規檢查。

1.7 既往史評分：①以下各項積1分：年齡50～59歲、吸煙、慢性支氣管炎、偶發期前收縮、坐位生活、無規律體育活動、高鹽飲食、長期飲酒史、高脂食物、家族卒中史、口服避孕藥物。②以下各項積2分：年齡在60～69歲、糖尿病病史、高血壓病史、心絞痛病史、反復支氣管感染史、長期大量飲酒史、短暫性腦缺血發作（1～2次）。③以下各項積3分：年齡在70～79歲、短暫腦缺血發作史（3次以上或有1次持續超過3 h）、持續高血壓于180/100 mm Hg以上；④肺心病病史。以下各項積4分：年齡在80歲以上。

1.8 觀察指標：分別測量兩組患者在藥物使用前及3、6、12、24、48 h時APTT、FIB、血小板及血小板聚集率的變化。

1.9 統計學方法：采用SPSS13.0統計軟件，計量資料采用（±s）表示，組內比較采用配對設計資料t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本資料t檢驗，結果以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組治療前后PAgT值比較：阿司匹林組與對照組相比，PAgT延長，有統計學意義（P＜0.05），阿司匹林組在給溶栓后，6 h時PAgT延長（P＜0.05），12 h明顯（P＜0.01）；對照組PAgT變化不大（P＞0.05），見表1。

2.2 rt-PA組治療前后的凝血比較：rt-PA靜脈溶栓前后，阿司匹林組APTT在6、12 h內明顯延長（P＜0.01）；FIB在3 h時明顯降低（P＜0.01）；PLT基本沒有變化（P＞0.05），見表2。

3 討 論

阿替普酶又名rt-PA，是目前超早期溶栓首選的藥物之一，它主要作用于纖溶酶原，逆向催化凝血系統使血栓溶解梗死區再灌注，達到挽救重要神經功能的目的。在我們的試驗中，我們可以看到長期服用阿司匹林的患者，血小板功能受到抑制，在給予rt-PA后血中FIB在給藥后3 h時延長，APTT在6 h延長，12 h時明顯，PLT變化不大。

阿替普酶作用于人體內的纖溶酶原，使其活化成纖溶酶，繼而作用于纖維蛋白原肽鏈C-端的賴氨酸殘基，使其活化成為纖維蛋白溶酶，降解血栓中的纖維蛋白，此過程中產生的C-末端賴氨酸殘基再次與rt-PA、血纖維蛋白溶酶原結合成為三聚體的復合物，放大局部的纖溶作用[1]。在我們的觀察中首先看到了3 h時纖維蛋白原的升高，可能與局部的血栓溶解有關，rt-PA的血漿半衰期一般4～5 min，在藥物維持靜點的30 min內，持續作用于人體，5個t1/2后出現了一個小高峰，因為體內纖溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）和α2-抗纖溶酶等抑制物的存在，使其恢復到了給藥之前的狀態。試驗中6～12 h時APTT的延長，了能與凝血酶的活化有關，人體內的纖溶酶是一種絲氨酸蛋白酶，他的降解產物纖維蛋白原2可以直接激活凝血酶原，使其活化成凝血酶，啟動凝血過程[2]，凝血酶生成后可以激活纖溶抑制物（TAFI），還可以激活血栓調節蛋白TM（thrombo modulin，TM），進一步提高TAFI的活化效率。除此以外，rt-PA引起的升高的纖維蛋白原，可以作用于人體內的血小板表面PARl和PAR4受體[3]，較低濃度時作用于PARl，較高濃度時作用于PAR4，人體內的血小板受到抑制以后，血小板表面的ADP不能發揮放大其他激活劑的作用，血小板聚集因子、血栓素A等不能很好地發揮血小板聚集作用[4]，均使凝血時間延長。

在我們的試驗中，看到阿替普酶對血小板功能以及凝血都有影響，目前血管病發病率越來越高，阿司匹林已經成為常規預防再發梗死的藥物，服用阿司匹林的患者，溶栓后凝血功能明顯高于對照組，出血風險增高，在溶栓治療前應當常規檢查血小板功能，必要時調整阿替普酶的用量。