麝香保心滲透泵控釋片體外釋放的影響因素研究

胡還甫

岳陽職業技術學院老年健康養護岳陽市重點實驗室，湖南 岳陽 414000

控釋制劑具有給藥次數少，血藥濃度波動小，胃腸道刺激反應輕，療效持久，安全等優點。其中，口服滲透泵制劑作為緩控釋制劑的典型代表，具有釋藥速度不受胃腸道pH值、胃腸道蠕動和食物的影響以及體內外釋藥較好等優點［l］。麝香保心片常用于冠心病心絞痛的治療。目前，該藥臨床上常用的劑型有丸劑，片劑等普通制劑［2］。本文將麝香保心片制成滲透泵控釋制劑，通過考察麝香保心滲透泵片在不同條件下的釋藥情況，研究其釋藥機制及釋藥特點。

1 試藥與儀器

1.1 試藥與試劑 麝香保心丸(上海和黃藥業有限公司)；氯化鈉(北京化工廠)；乳糖(美國KERRY北京鳳禮精求商貿有限責任公司)；甘露醇(上海試劑二廠)；羥丙甲基纖維素(美國陶氏北京鳳禮精求商貿有限責任公司)；硬脂酸鎂(浙江新新制藥廠)；醋酸纖維素(CA)(乙酰化率39.8%，美國伊士曼公司)；PEG-4000(德國Sasol，北京鳳禮精求商貿有限責任公司)；其他試劑均為分析純。

1.2 儀器 紫外-可見分光光度計(GBC Scientific Equipment in Australia)；PXD 單沖壓片機(北京航天長峰股份有限公司)；調速糖衣機(江蘇泰州市制藥機械二廠)；激光打孔機(南京瑞馳電子技術工程實業有限公司)；78X-2片劑四用測定儀(上海黃海藥檢儀器廠)。

2 方法

2.1 麝香保心滲透泵控釋片的制備 稱取處方量的主藥與輔料，分別過60目篩，以等量遞增法混合均勻，加入90%乙醇溶液適量制軟材，20目篩制粒，45℃干燥12小時，18目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，壓片。醋酸纖維素，PEG-4000溶解于丙酮與水的混合溶媒中，混合均勻，即得包衣液。將片芯置包衣鍋內，吹入熱空氣，先預熱一段時間，待片芯表面溫度達到約40℃時，開始包衣，包衣液的噴速為3～4 mL/min，包衣鍋轉速為25 r/min，待片芯外包衣膜的增重達到預定標準時，停止包衣。繼續吹入熱空氣約15分鐘，然后將包衣片置于50℃烘箱中干燥10小時，取出，置激光打孔機上，在包衣片的一面打一約0.3mm的釋藥小孔，即得含麝香保心150mg控釋片。

2.2 體外釋放度的測定［3］取麝香保心滲透泵控釋片，照釋放度測定法［4］(《中國藥典》2015版二部附錄XD第一法)，采用溶出度測定法第一法裝置(《中國藥典》二部附錄XC第一法)，以蒸餾水1 000 mL為釋放介質，轉速為100 r/min，溫度為(37±0.5)℃，分別在 1、2、4、8、12、16、24小時取樣10 mL，同時補加同溫度、同體積的新鮮釋放介質，經0.45 μm微孔濾膜過濾，取續濾液，以蒸餾水為空白，在274 nm波長處測定吸收度，根據標準曲線計算藥物的累積釋放度。

3 藥物釋放影響因素

3.1 處方對釋放的影響

3.1.1 不同滲透壓活性物質對藥物釋放的影響 為考察不同的滲透壓活性物質對藥物釋放的影響，分別以乳糖、甘露醇、氯化鈉為滲透壓活性物質，照釋放度測定法，測定自制麝香保心滲透泵控釋片中加入不同的滲透壓活性物質的釋放曲線，考察不同的滲透壓活性物質對釋藥過程的影響，累積釋放曲線見圖1。相似因子f2(與乳糖比較)分別為63，72。結果表明，相同量的不同滲透壓活性物質對藥物的釋放并無顯著性影響，但考慮到經濟因素和小分子鹽類容易吸潮的問題，因此選用乳糖作為本品的滲透壓促進劑。見圖1。

3.1.2 不同片芯硬度對藥物釋放的影響 分別用處方量的藥物與輔料壓片，壓力控制在80 N、100 N、120 N，測定釋放度，結果見圖2。相似因子f2(與120 N比較)分別為40，58。結果表明，片芯壓力對藥物釋放影響顯著。見圖2。

3.1.3 衣膜中PEG-4000的不同用量對藥物釋放的影響 本研究采用CA半透膜中加入PEG-4000作為致孔劑，在4.5%的CA包衣液中加入相當于CA質量的 2.0%，5.0%，10.0%，包衣后進行釋放度測定，考察PEG-4000的不同用量對藥物釋放的影響，結果見圖3。相似因子f2(與含量5.0%比較)分別為64、38。結果表明，隨著衣膜中PEG-4000含量的增大，藥物釋放速率加快。見圖3。

3.1.4 不同衣膜增重對藥物釋放的影響 在總結大量文獻資料的基礎上［5］，確定影響滲透泵制劑釋藥過程的主要因素為包衣膜的厚度(以片芯增重表示)，本實驗控制包衣增重分別為6%、8%和10%，考察對藥物釋放的影響。相似因子f2(與衣膜增重8%比較)分別為36，48。結果表明，隨著衣膜厚度的增加，釋藥速率降低。因此，可通過控制包衣膜厚度來調節制劑的釋藥速率。見圖4。

3.2 溶出方法對藥物釋放的影響

3.2.1 不同轉速對藥物釋放的影響 其他條件相同，籃法轉速分別為50、100 r/min條件下，進行釋放度試驗，相似因子f2為80。結果表明，轉速對藥物釋放無明顯影響。見圖5。

3.2.2 不同溶出方法對藥物釋放的影響 在漿法100 r/min和籃法100 r/min條件下，進行麝香保心滲透泵控釋片的釋放度試驗。相似因子f2為77。結果表明，不同的溶出方法對滲透泵控釋片的溶出速率無顯著影響。見圖6。

3.2.3 不同介質對藥物釋放的影響 選取水，pH1.2的鹽酸鹽溶液，pH6.8的磷酸鹽緩沖溶液作為釋放介質，考察釋放介質對滲透泵片釋藥行為的影響。相似因子f2(與蒸餾水比較)分別為74，66。結果顯示，不同的釋放介質對本品的釋藥速率無顯著影響。見圖7。

圖1 不同滲透壓活性物質對藥物釋放的影響(n=6)

圖2 不同片芯硬度對藥物釋放的影響(n=6)

圖3 衣膜中PEG-4000的不同用量 對藥物釋放的影響(n=6)

圖4 不同衣膜增重對藥物釋放的影響(n=6)

圖5 不同轉速對藥物釋放的影響(n=6)

圖6 不同溶出方法對藥物釋放的影響(n=6)

圖7 不同釋放介質對藥物釋放的影響(n=6)

4 結果

圖1表明相同量的不同滲透壓活性物質(乳糖、甘露醇、氯化鈉)對藥物的釋放并無顯著性影響；圖2表明片芯壓力對藥物釋放影響顯著；圖3表明隨著衣膜中加入的致孔劑PEG-4000含量的增大，藥物釋放速率加快；圖4表明隨著衣膜厚度的增加，釋藥速率降低；圖5表明轉速對藥物釋放無明顯影響；圖6表明漿法100 r/min和籃法100r/min的溶出方法對滲透泵控釋片的溶出速率無顯著影響；圖7表明pH1.2的鹽酸鹽溶液，pH6.8的磷酸鹽緩沖溶液作為釋放介質對藥物的釋藥速率無顯著影響。

5 討論

隨著壓力的增大，釋藥速率明顯減慢，主要是因為一方面壓力增大，粒子間的距離減小，片劑的孔隙率及孔徑變小，其潤濕時間延長，另一方面由于壓力增大，比表面積變小，在同樣的包衣增重情況下，衣膜厚度增加，釋藥速率減慢。因此，在制備該控釋片的時候要注意統一壓力。

滲透泵片是用半透膜材料作為成膜材料，將片芯包膜，使水或體液經滲透作用通過衣膜進入膜內，溶解片芯，在膜內外產生滲透壓梯度，將藥液從釋藥孔釋出。半透膜起十分重要的作用［6］，它允許H2O等小分子通過，阻止藥物分子及大分子通過，其孔徑的大小，孔的多少就顯得非常重要。致孔劑多為一些水溶性物質，當衣膜與水或體液接觸時，膜上的致孔劑部分溶解或脫落，使膜形成微孔或海綿狀結構，增加膜的通透性，使水更易滲入包衣膜內，從而改變藥物的釋藥速率。

包衣膜的厚度對于釋藥的快慢及釋藥曲線的形狀都有很大的影響［7］。一般來說，隨包衣膜厚度的增加，釋藥速率減小，而制劑的零級釋藥特性未引起明顯改變，同時滲透泵制劑保持零級釋放的時間明顯延長。因此，通過調節包衣膜厚度可控制藥物的釋放速度。

麝香保心滲透泵控釋片在水、pH1.2的鹽酸鹽溶液、pH6.8的磷酸鹽緩沖液中的釋放并無顯著的差別；而且溶出方式的改變、轉速的不同對該制劑的釋放也并無較大的影響，證明該制劑的體外釋放受環境的影響較小，體現了滲透泵制劑釋藥受環境影響較小的優點。

滲透泵控釋片的釋藥機制主要包含3種：通過釋藥孔的滲透泵機制釋放、通過釋藥孔的擴散機制釋放、通過包衣膜的擴散機制釋放［8］。本文通過對打孔與不打孔的控釋片的釋藥行為進行考察，結果發現，不打孔的控釋片幾乎沒有藥物釋出，主要是由于包衣膜的半透膜性質，只允許水分子通過，不允許藥物大分子通過，所以包衣膜的擴散機制對藥物的釋放幾乎無貢獻。本文通過考察藥物在不同滲透壓的釋放介質中的釋藥行為，可以看出，隨著膜內外滲透壓差的增大，釋藥速率加快，從而證明了滲透泵的釋藥動力是膜內外的滲透壓差。