FAO/WHO用于植物保護和公共衛生的生物農藥登記指南(一)
——化學信息素

曹兵偉，周艷明，袁善奎，農向群，王以燕*

(1.農業部農藥檢定所，北京100125；2.中國農業科學院植物保護研究所,北京100081)

2017年，FAO/WHO聯合發布了《用于植物保護和公共衛生的微生物、植物源和化學信息素類的生物農藥登記指南》(Guidelines for the registration of microbial, botanical and semiochemical pest control agents for plant protection and public health uses)，取代了1988年FAO出版的“生物農藥的登記”。為方便讀者了解國際組織對生物農藥的登記管理要求，此次首先介紹其中的化學信息素部分。

在我國新的《農藥登記資料要求》中，化學信息素類產品被列入生物化學農藥類產品，但其特性、作用機制、使用方法等與其他生物化學農藥存在較大差別，因此在具體登記資料要求方面存在很多特殊性。本文是農藥管理的國際行為守則，對規范我國化學信息素類產品登記的具體資料要求具有重要參考價值和指導意義。

1 術語定義

1.1 揮散芯(Dispenser)

揮散芯是能夠控制化學信息素農藥釋放速率的裝置(注：在我國《農藥劑型名稱及代碼》GB/T 19378-2017揮散制劑中，為化學信息素類和衛生用產品設定“揮散芯dispensor”劑型)。

1.2 自然暴露水平(Natural exposure level)

自然暴露水平指人類和其他非靶標生物在高密度生物種群釋放信息素的環境中可能的接觸水平。它與使用植物保護產品或公共衛生產品無關。

1.3 化學信息素(Semiochemicals)

化學信息素是由植物、動物和其他生物體釋放出，引起同種或異種的個體行為或生理反應的物質或混合物。化學信息素有以下類別：

1.3.1 化感物質(Allelochemicals)

化感物質是某物種個體產生，改變其他物種的個體行為(即種間效應)的物質。它包括異種的利己素(allomones，對釋放種群有益)、利它素(kairomones，對接受種群有益)和互利素(synomones，對釋放和接收種群都有益)。

1.3.2 信息素(Pheromones)

信息素也稱同種外激素，是由某物種個體產生，改變同物種的其他個體行為的物質(即種內效應)。

1.3.3 直鏈鱗翅目信息素(Straight-chained lepidopteran pheromones，SCLPs)

直鏈鱗翅目信息素是一組信息素，由具有9～18個碳原子鏈的非支鏈脂肪族化合物組成，最多含有3個雙鍵，以醇、乙酸酯或醛官能團結尾。這種結構定義涵蓋了大多數由鱗翅目昆蟲，包括蝶類和蛾類產生的已知信息素。

1.4 原藥(Technical grade active substance，TGAS)

原藥指含有用于制造植物保護產品和公共衛生產品活性物質的材料。它可能含有生產過程中產生的副產品雜質及同分異構體，但不含助劑。

2 化學信息素農藥登記資料要求

化學信息素是植物保護產品和公共衛生產品中使用的活性物質，具有無毒、靶標特異性的作用機制，且是天然成分。它們在較低劑量即可見效，通常與自然存在的量相當。它們易揮發，并在環境中迅速消解或降解。通常認為，許多化學信息素產品對人類健康和環境風險較低。化學信息素農藥產品的管理方法應考慮到它們與化學農藥相比的特殊性質和兩者的本質差異(OECD，2002；EC SANTE，2016)。

2.1 介紹

含有化學信息素的植物保護產品和公共衛生產品的制劑和揮散技術或可降低暴露水平和/或提高其有效性。如控釋技術就是一種緩慢有效釋放信息素及盡可能延長其效果的重要手段。

2.1.1 區分化學信息素不同類型的使用技術很重要

⑴ 可回收揮散芯

①被動式揮散芯(擠壓或儲存)：化學信息素活性物質從裝置連續擴散到空氣中被稀釋。

②主動式揮散芯：化學信息素活性物質從裝置不連續釋放到空氣中被稀釋。

⑵ 被動不可回收揮散芯

①揮散芯(擠壓或儲存)：化學信息素活性物質從裝置(如可生物降解的揮散芯)連續擴散到空氣中被稀釋。

②可定量基質揮散芯：化學信息素融入到基質中，如黏性聚合物材料。它們不是獨立單位，使用時將聚合物附著到植物上或其他使用位點上。

③微囊懸浮劑產品：化學信息素被配制成微囊懸浮劑產品施用。

④顆粒劑(非水分散粒劑)：化學信息素被配制成顆粒狀產品。

⑤種子處理產品。

任何不在上述之列的，應作為個案進行評估，如可能，其結果可補充到上述清單。以上所有其他類型均被視為制劑產品的一部分。

2.1.2 與使用量相關的自然暴露水平

為了改變害蟲行為，化學信息素制劑的釋放不太可能超過高密度靶標群體的自然釋放水平，釋放水平取決于嗅覺及其他可轉化成自然釋放速率的接收系統。

建議采用以下方法來估計環境中自然暴露水平。這種自然暴露可與以植物保護產品或公共衛生產品產生的暴露比較。該方法適用于暴露途徑僅為氣相(使用可回收揮散芯和定量基質)的情況。當植物保護產品或公共衛生產品存在經口或接觸暴露可能性時，如噴霧、種子處理和撒施顆粒劑，則應考慮與這些暴露途徑相關的風險評估。

當使用該產品的暴露水平和化學信息素的自然暴露水平相近時(相同途徑，暴露量在1個數量級)，除描述該成分的鑒別、特點和分析方法外，不需要提供其他信息。

要估算自然暴露水平，應按照步驟 I的方法進行。此方法根據可用試驗數據估算化學信息素自然暴露水平。然后將獲得實際參考值與其用作植物保護產品或公共衛生產品的用量比較。

步驟I：自然暴露水平估算。

現場測量空氣中該化學信息素濃度或總釋放速率(如因有害生物嚴重爆發引起)通常難以實施。這些數據可用通過使用設定區域內化學信息素釋放源數量及每個源的釋放速率來估算。

公式1——估計值計算公式：

式中：PRR (種群釋放速率)是高密度源生物種群以(ng/hm2/h)為單位釋放的化學信息素量；RIO (個體生物釋放速率)是生物個體在1 h內釋放化學信息素的量(ng/h)；NRO (釋放化學信息素的生物體數量)是每公頃或類似單位中釋放化學信息素的生物體數量。

可通過不同手段估計種群密度，對釋放生物體進行定量，如監測陷阱、作物監測信息和損害評估。

當釋放生物體數量未知時，對于植物保護產品可以使用如下公式來估計NRO。對于公共衛生產品需要改進該公式。

公式2——植物保護產品NRO計算公式：

NRO=YLD÷MPY×%INF÷100×OCC ⑵

式中：NRO(釋放化學信息素的生物數量)是每公頃或類似單位釋放化學信息素的生物體數量；YLD(產量)是作物在一個作物周期中總產量(kg/hm2)；MPY(產量單位質量)是作物標準單位的平均質量(kg)；%INF (感染率)是作物收獲單位受靶標生物體影響的百分比(%，無量綱)；OCC (占有率)是每個植物部分釋放化學信息素的個體數量(無量綱)。

該公式可能在其他情況下被改進使用，如在有害生物不影響收獲單位的情況下。公式的輸入數據最好從優質來源獲得。

步驟 II：比較自然暴露水平和植物保護產品或公共衛生產品的暴露水平。

產品釋放速率應使用與步驟Ⅰ中的公式1相同單位和類似方式進行計算。

如果由于使用產品而引起的暴露(途徑相同)高于相關化學信息素的自然暴露水平(PRR，降低農藥風險項目)，應使用步驟 III來計算暴露水平。重要的是，植物保護產品或公共衛生產品和PRR暴露水平應以相同單位表示。

步驟III：用數學模型預測使用化學信息素植物保護產品和公共衛生產品后的最終濃度。

可以用固定、穩定的單細胞模型(或固定盒模型)預測使用區域內空氣中化學信息素濃度。這個模型經常用于估算城市或田間污染物沿特定表面擴散方式和傳播濃度。該模型專為戶外施藥使用。在其他情況下使用應對參數進行調整。

化學信息素農藥登記的資料要求與化學農藥類似，并建議做以下調整。如上所述，本指南不單獨提供數據要求清單。

2.2 預期用途

與化學農藥登記資料要求相同。

2.3 原藥和制劑的鑒定、特點、物理和化學性質及分析方法

化學信息素農藥可以是單一活性物質或2種及2種以上活性物質的混合物。化學信息素農藥在靶標生物中引起反應的特異性意味著任何混合物中的活性物質的比例必須被精確控制。

通常登記機構需要以下化學信息素農藥的相關信息，以做出管理決定：

2.3.1 鑒定

由于有效成分與常規化學農藥基本相似，因此不需要提供該化學信息素農藥的特殊信息，可按照本指南中化學農藥登記資料要求提供相關信息，但同時應做出以下調整：

⑴ 關于添加劑和制造中明顯雜質的資料要求：當 SCLPs中雜質本身也是 SCLPs時，應匯總這些SCLP雜質并指定它們為單一雜質。

⑵ 如果該化學信息素農藥由異構體構成，則需要說明原藥中各異構體的比例。應注意的是，不需要將技術參數設計成與天然化學信息素的完全相同，因為后者可以變化。

2.3.2 制造和生產

因成品中需要使用的活性物質的量極少，所以可能不會經常生產，且/或配制前活性物質可能會經長期儲存。因此，通常制備少量生產批次，有時其中只有一批可用。通常化學信息素農藥是合成的天然等同物，其資料要求可沿用化學農藥的資料要求。

2.3.3 物理和化學性質

根據具體需要對物理和化學性質進行描述，應遵循化學農藥數據要求指南，同時做出以下調整：

⑴ 應提供有關制劑的詳細信息，并應詳細描述使用的揮散芯。有的揮散芯可能被認為是植物保護產品或公共衛生產品的一部分(2.1.1節使用技術⑴-①、⑵-②、⑵-③、⑵-④和⑵-⑤)；這些產品與揮散芯有關，且不影響每小時每單位釋放速率的變化被認為是非顯著變化。申請人可合理說明這種變化不重要的原因。

⑵ 應詳細描述靶標生物的生物學特性，包括與靶標生物交流特異性以及可能對非靶標生物產生或不產生影響的信息。上述信息應充分描述清楚，用于說明風險評估的合理性。應對化學信息素農藥產品改變靶標生物行為這一功能的作用機制進行說明。

⑶ 產品詳細信息，使用方法及影響植物保護產品或公共衛生產品使用方式的因素(如天氣、地形、相鄰區域、建筑結構等)。說明中還應包括每單位面積使用揮散芯數量，這數量如何影響每小時每單位面積的釋放速率以及在使用季節期間，需要更換的頻率。此外，還應提供在與上述因素相關的場地存放揮散芯的理由。

⑷ 每次使用可回收揮散芯(2.1.1節使用技術⑴-①和⑴-②)及可定量基質揮散芯(使用技術⑵-②)的使用率，應表示為每小時每單位面積在24 h內的活性物質平均釋放速率(如ng/hm2/h)。揮散芯在使用季節內使用總時長應被描述為使用持續時間和更換單個揮散芯可能需要的間隔期。

⑸ 對于其他不可回收使用技術(2.1.1節使用技術⑵-①，⑵-③，⑵-④和⑵-⑤)，應將使用率定義為活性物質用量(ng/hm2/h和g/hm2)與每季使用次數結合。如使用次數不止1次，則須提供各次使用的間隔期。

⑹ 評估重點應為每小時每公頃的釋放速率，評審人員應知道，每公頃揮散芯數量和/或釋放速率的不同組合可能達到相同的每公頃每小時釋放速率。

⑺ 應描述在使用季節里揮散芯使用的總時間。

2.3.4 組成/規格

通常應提供有效成分近期和當前工業化生產的5個代表性批次，并酌情分析純活性物質、雜質、添加劑和除添加劑以外的其他成分含量。化學信息素農藥生產可能不夠合理時間范圍內的5個批次。在提交材料時，建議申請人盡可能多地提供數據，包括實驗室和中試生產中的數據。

2.3.5 分析方法

通常化學信息素農藥是合成的天然等同物，其登記資料要求可遵循化學農藥要求。但對于揮發性化合物應使用適當的方法。

2.3.6 技術等同性

通常化學信息素農藥是合成的天然等同物，其登記資料要求可遵循化學農藥要求。但對于揮發性化合物應使用適當的方法。

2.4 人類健康

通常登記機構需要有關原藥和/或制劑毒性的以下信息：

⑴ 需要了解化學信息素農藥的特性以及它們作為植物保護產品和公共衛生產品的使用方式，因此，可考慮采用非試驗方法提供充足信息，以進行人類健康方面的風險評估。

⑵ 當化學信息素農藥的暴露途徑僅為氣相時，如使用可回收揮散芯(2.1.1節使用技術⑴-①和⑴-②)、不可回收揮散芯(使用技術⑵-①)或可定量基質(使用技術⑵-②)時，且使用植物保護產品或公共衛生產品引起的暴露與產品中所含化學信息素農藥(或一組相關化學信息素)的自然暴露水平相近(在相同數量級內)時，不需提供其他信息。

⑶ 若不符合上述條件，則應提供危害鑒定和暴露評估數據。在可能發生經口或接觸暴露時，如噴霧或種子處理和撒施顆粒劑，應提供信息以便根據其暴露途徑進行風險評估。至少需急性毒性試驗。

2.5 殘留

對化學信息素農藥，如已確定其消費產品中不太可能出現可定量殘留，或殘留水平不可能超過有害生物爆發期間的自然暴露水平，則可能不需要提供殘留數據。可通過科學論證對此加以證明：關于制劑和揮散芯的詳細信息應足夠充分，以便了解所推薦釋放方法和釋放速率。

如果無法確認沒有暴露，則可能需要按照常規化學農藥指南進行殘留檢測。

2.6 環境影響

通常登記機構需要：有關制劑和揮散芯的詳細信息，以了解所推薦釋放方法和速率的具體情況。應考慮在土壤、地下水、地表水、沉積物和空氣中的暴露水平，但根據使用技術不同，可能不會在上述所有環境都有暴露情況：應提供信息以詳細說明環境暴露的性質。可能使用用作消毒劑，醫藥和獸藥，化妝品，食品和食品添加劑等的數據來證明可接受的接觸水平。

⑴ 關于化學信息素農藥的特性及它們被用作植物保護產品和公共衛生產品時使用方式的信息，即可利用非試驗方法提供充足信息以進行環境風險評估。要考慮化合物的性質及其行為。如對 SCLPs等高揮發性化合物，根據該物質揮發性計算可用來代替某些研究/要求的需要，如通過重新沉積估算土壤和地表水系統中揮發損失與收益的速度和可能程度。

⑵ 提供確認在環境中的釋放途徑僅為氣相，且因使用植物保護產品或公共衛生產品引起的釋放速率與該產品中化學信息素農藥(或在合理情況下，為一組相關化學信息素)的自然釋放速率相當的信息，則不需要提供更多信息。

⑶ 若不符合這些條件，應提供暴露評估數據。當通過除氣相以外的其他途徑向環境中釋放時，如通過噴霧(包括噴霧漂移)、種子處理和撒施顆粒劑，應提供暴露評估數據。當需要暴露計算時，氣相暴露的算法參見上面步驟 II；其他暴露途徑的算法應遵循標準方法。

2.7 生態毒理學

通常登記機構需要：了解關于化學信息素農藥活性物質的行為、作用方式和暴露途徑的詳細信息，以便將重點關注預期風險最大的非靶標生物，例如與生物靶標物種相關的節肢動物，可避免不必要的動物試驗。由于化學信息素農藥活性物質的多樣性和復雜性，可能受到影響的非靶標生物大不相同，因此本指南無法提供一般的測試方案。申請人可根據擬議用途和有關暴露情況提出相關試驗方法。應分析和考慮現有的生態毒理學信息，包括研究和出版物。

⑴ 當非靶標生物暴露途徑僅為氣相時，且由于使用植物保護產品或公共衛生產品而釋放的信息素與化學信息素農藥(或在合理情況下，為一組相關化學信息素農藥)的自然釋放速率相當時，不需要更多信息。

⑵ 如果不符合這些條件，則應提供暴露評估。當通過除氣相外的其他途徑向環境釋放時，例如通過噴霧(包括噴霧漂移)、種子處理和撒施顆粒劑，則應提供暴露評估數據。

⑶ 在特定情況下，本指南的應用取決于化學信息素活性物質的性質、預期用途及其在水、沉積物、土壤、植物表面或非靶標物種的食物中的接觸水平。也可能使用用作消毒劑，醫藥和獸藥，化妝品，食品和飼料添加劑等其他用途提供的數據。如果可以評估這些閾值的推導依據，且申請人已解決了相關數據訪問的問題，則可考慮使用來自其他監管機構的優質評估和閾值。

2.8 藥效

通常登記機構需要：優質和具有代表性的田間試驗數據，以確保有利于用戶根據標簽說明使用產品。

應提供有關產品藥效信息，以確認標簽說明是否合理。然而，化學信息素農藥的田間藥效試驗較為復雜，可能難以大規模的重復。因此，盡可能多地提供有關靶標生物學和化學信息素農藥可能作用機制的信息是必要的。

將有關作用機制信息和推薦使用技術相結合，可確定適當的試驗設計(例如小區面積、揮散芯放置的時間和地點)。提供盡可能多的預備試驗和小規模試驗的研究數據，以減少大規模田間試驗數據。在可行的情況下，應提供一些大規模田間試驗數據。

應該認識到，化學信息素農藥用于植物保護產品或公共衛生產品可完全控制、部分控制或輔助控制有害生物。產品藥效衡量標準通常不是使有害生物死亡的致死劑量，而是對作物可收獲部分損害的減少量。它們也可能比常規化學植物保護產品或公共衛生產品的預期效果具有更多的變化性。隨著化學信息素類植物保護產品或公共衛生產品的持續使用，其有效劑量會降低，因此不應設置最低有效劑量。在大多數情況下，劑量和反應之間不存在線性關系。然而，仍應提供所選劑量的依據，其中可能包括確定靶標有害生物釋放速率和生物學效應的預備試驗、實驗室(或溫室)研究。任何藥效降低的情況不應成為拒絕登記的理由。

3 資料評審

3.1 介紹

介紹化學信息素農藥試驗的背景，概述需要考慮的因素，并重點強調評審登記資料時需要特別注意的問題。同微生物農藥和植物源農藥一樣，申請人提交的數據和信息可來自優質文獻、內部研究或該物種的GLP研究。

化學信息素農藥的性質或用途與傳統化學農藥不同，所以一些試驗方法需要進行相應調整。OECD(OECD，2002)、EU (EC SANTE，2016)和US EPA (US EPA，2017)編制指導文件提供了合適的方法和模型，申請人可能已經應用了。

根據化學信息素農藥的特性及它們作為植物保護產品和公共衛生產品的使用方式，可用非試驗方法提供充足的信息進行健康和環境方面的風險評估。靶標生物的生物學信息、生物之間交流的特異性及對非靶標生物無影響是評估化學信息素農藥的關鍵信息。說明這些問題的信息可能是來自藥效試驗或對釋放和接收物種的基本調查。

當使用產品造成暴露情況與其中化學信息素農藥(或在合理情況下，為一組相關化學信息素農藥)的自然暴露水平(通過統一途徑，以相同數量級表示)相似時，可以得出其風險表征結論。除了鑒定、性狀和分析方法外，不需要提供其他信息。

3.2 預期用途

與化學農藥登記資料要求相同。

3.3 鑒定、特點、物理、化學和生物學特征及分析方法

3.3.1 鑒定

應遵循化學農藥指南原則，對化學信息素農藥的化學成分進行詳盡描述。各類雜質除外，因為在SCLP中，它們可被歸類為一種雜質。

3.3.2 制造和生產

通常只制備少量生產批次，有時只有其中一批可用。評審人員應認可這種情況。

3.3.3 物理和化學性質

登記機構應對以下化學信息素農藥具體資料要求的變化進行評估：

有足夠關于靶標生物體、化學信息素農藥、制劑和揮散芯的效果及其預期使用方式的信息，以便能很好地理解預期用途以及風險評估的相關情況。如重點應為每小時每公頃釋放速率：評審人員應知道，每公頃分散芯數量和/或每個揮散芯釋放速率的不同組合可能達到相同的每小時每公頃釋放速率。

3.3.4 組分/規格

取實驗室、中試生產和近期有代表性的批次及目前工業化生產中的代表性批次活性物質，對其中純活性物質、雜質、添加劑及其他各種添加劑以外的成分進行評估。評估人員應該理解，對于化學信息素農藥來說，不一定能獲得5個批次數據。

3.3.5 分析方法

進行確認申請人使用適當方法的評估，特別是針對揮發性物質。

3.3.6 技術等同性

進行確認申請人使用適當方法的評估，特別是針對揮發性物質。

3.4 人類健康

在評估數據時，登記機構應注意化學信息素農藥的特有情況：特別是當化學信息素農藥的暴露途徑僅為氣相，且僅用于植物保護產品或公共衛生產品時引起的暴露與(在一個數量級內)該化學信息素農藥的自然暴露水平相當時，不需要提供更多信息。

當不符合上述條件時，應對其進行和化學農藥相同的危害鑒定和接觸評估，并特別考慮適用于揮發性物質的評估方法。

3.5 殘留

如果已確定消費產品中不存在可量化的化學信息素農藥殘留，或在有害生物爆發期間，其殘留水平不大可能超過自然暴露水平，則可能不需要提供殘留數據。應進行科學論證，以來自優質信息源的充足詳細資料來證明這種方法。

3.6 環境

當化學信息素農藥在環境中釋放途徑僅為氣相，且僅用于植物保護產品或公共衛生產品時引起的釋放速率與產品中化學信息素農藥(或者在合理的情況下，為一組相關化學信息素)的自然釋放速率相當時，不需要提供更多信息。評審人員應該認可對此方法的科學論證。

如果使用水平明顯高于自然背景水平，或者釋放途徑不僅僅是氣相時，則應考慮在土壤、地下水、地表水、沉積物和空氣中的暴露水平，但根據使用技術不同，可能不是在所有上述環境中都有接觸：所提供的信息應能對環境暴露的性質進行評估。可以接受用作消毒劑，醫藥和獸藥，化妝品，食品和食品添加劑等的數據，以證明可接受的暴露水平。

3.7 生態毒理學

當非靶標生物暴露途徑僅為氣相，且因用于植物保護或公共衛生用途造成的釋放速率與化學信息素農藥(或在合理情況下，為一組相關化學信息素)的自然釋放速率相當時，評審人員應認可無需提供更多信息。

當使用水平明顯高于自然背景水平或僅在氣相途徑釋放時，應考慮相關環境內非靶標生物的暴露水平，但根據使用技術不同，可能不是所有環境內都有接觸。所提供的信息應能評估環境暴露的性質。可以接受用作消毒劑，醫藥和獸藥，化妝品，食品和食品添加劑等的數據，以證明可接受的暴露水平。

3.8 藥效

評審人員需要有關產品藥效的充分信息，以確認標簽說明是否合理。然而，化學信息素農藥的田間試驗較為復雜，可能難以大規模地重復。因此，對靶標生物學和化學信息素農藥可能作用機制信息的認可至關重要。

評審人員可利用預備試驗和小規模試驗的研究成果來減少大規模田間試驗數量，但如果可行，應有一些大規模田間試驗數據。

應該認識到，化學信息素農藥用于植物保護產品或公共衛生產品可完全控制、部分控制或輔助控制有害生物。其藥效衡量標準通常不是對有害生物的致死劑量，而是對作物可收獲部分損害的減少量。它們可能比常規化學植物保護產品或公共衛生產品的預期效果具有更多的變化性。化學信息素類植物保護產品或公共衛生產品的持續使用可降低有效劑量，因此不宜設置最低有效劑量。在大多數情況下，不存在劑量-反應線性關系。但仍應提供所選劑量的依據，其中可能包括確定靶標有害生物釋放速率和生物學效應的預備試驗、實驗室(或溫室)研究。任何藥效降低的情況不應成為拒絕登記的理由。