針灸聯(lián)合克羅米芬治療多囊卵巢綜合征不孕的臨床效果

單利娜 林麗霞 陳義嬌 陳思達(dá) 劉步平

摘要 目的：比較針灸聯(lián)合克羅米芬（CC）治療多囊卵巢綜合征（PCOS）不孕的效果。方法：2016年11月1日電子檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方醫(yī)藥期刊數(shù)據(jù)庫建庫至檢索日的針灸聯(lián)合克羅米芬治療多囊卵巢綜合征性不孕文獻(xiàn)，用Jadad量表和Cochrane協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)綜述手冊5.0評價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量、RevMan 5.3進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：最終納入文獻(xiàn)9篇共769例（觀察組398例、對照組380例），針灸聯(lián)合其他中醫(yī)與單用CC、針灸聯(lián)合其他中醫(yī)與CC聯(lián)合其他西醫(yī)的總有效率均是前者高于后者（P<0.05），單用針灸與CC聯(lián)合其他西醫(yī)治療的總有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），單用針灸與CC聯(lián)合其他西醫(yī)、針灸聯(lián)合其他中醫(yī)治療與單用CC的妊娠率均是前者高于后者（P<0.05），針灸聯(lián)合其他中醫(yī)改善FSH、LH、T的效果均明顯優(yōu)于單用CC（P<0.05）。結(jié)論：針灸聯(lián)合其他中醫(yī)治療PCOS性不孕在提高總有效率、妊娠率方面比單用CC或CC聯(lián)合其他西醫(yī)治療有優(yōu)勢，在改善FSH、LH、T方面比單用CC有優(yōu)勢。

關(guān)鍵詞 多囊卵巢綜合征;不孕;針灸;克羅米芬;Meta分析;系統(tǒng)評價(jià)

Meta-analysis on Acupuncture and Clomiphene Citrate Therapy for Polycystic Ovary Syndrome Induced Infertility

Shan Lina， Lin Lixia， Chen Yijiao， Chen Sida， Liu Buping

（Guangzhou University of Chinese Medicine， Guangzhou 510006， China）

Abstract Objective：To evaluate the efficacy of acupuncture and clomiphene citrate （CC） treatment for Polycystic Ovary Syndrome （PCOS）-induced infertility. Methods：China National Knowledge Infrastructure， Wanfang Data， VIP China Science and Technology Journal Database covering the period of 1979-2016 were searched. Two reviewers assessed the methodological quality according to Jadad scale and Cochrane Systematic Review independently. Meta-analysis was performed by using the RevMan 5.3 software. Results：A total of 9 articles involving 769 patients were included .The total effective rate between acupuncture combined with other methods of traditional Chinese medicine and CC combined with other therapies， acupuncture combined with other methods of traditional Chinese medicine and CC alone was that the former was significantly higher than the latter （P<0.05）. There was no significant difference between acupuncture alone and CC combined with other therapies （P>0.05）. The gravidity rate between acupuncture alone and CC combined with other therapies， acupuncture combined with other methods of traditional Chinese medicine and CC alone was that the former was significantly higher than the latter （P<0.05）. As to the improvement of FSH and T， or the reduction of LH， acupuncture combined with other methods of traditional Chinese medicine was definitely prior to CC alone （P<0.05）. Conclusion：As to the total effective rate and the gravidity rate， the treatment of acupuncture combined with other methods of traditional Chinese medicine for PCOS-induced infertility was significantly prior to CC alone or CC combined with other therapies. Comparing with CC alone， acupuncture has an significant advantage in improving the FSH， T score， and reducing the LH score.

Key Words Polycystic Ovary Syndrome-induced Infertility; Acupuncture; Clomiphene Citrate; Meta-analysis; Systematic review

中圖分類號：R245文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.03.054

多嚢卵巢綜合征（Polycystic Ovary Syndrome，PCOS）是婦女內(nèi)分泌紊亂的常見疾病，在育齡期婦女中患病率在6%～15%之間，有時(shí)甚至高達(dá)20%[1-3]，占不孕的30%～40%、非排卵性不孕的50%～70%[4]，對育齡婦女生理和心理都危害巨大，嚴(yán)重影響家庭和諧。目前，西醫(yī)多用西藥、手術(shù)、輔助生殖技術(shù)等治療PCOS性不孕取得一定效果，但療效個(gè)體差異大，且有一定不良反應(yīng)，其中以克羅米芬單用或聯(lián)合使用最為常見。近年來，針灸單用或聯(lián)合其他中醫(yī)治療PCOS不孕的應(yīng)用報(bào)道和文獻(xiàn)研究增加[5]，確切療效已被證實(shí)，但與克羅米芬（CC）的療效缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，不利PCOS性不孕治療臨床決策。為此，本研究運(yùn)用Meta分析對針灸與CC治療PCOS性不孕的效果進(jìn)行了比較。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源

計(jì)算機(jī)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方醫(yī)藥期刊數(shù)據(jù)庫（Wanfang），輔以文獻(xiàn)追溯和手工檢索。

1.2 檢索策略

檢索策略參考《Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions（Version 5.1.0）》制定，中文檢索標(biāo)題或關(guān)鍵詞/主題詞為“多囊卵巢綜合征”and“不孕”and“針灸”“針刺”“腹針”“穴位埋線”“灸”“艾灸”。檢索年限自建庫至2016年11月1日。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

1）研究類型：隨機(jī)或半隨機(jī)對照研究。2）研究對象：參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》診斷明確的PCOS并不孕。3）干預(yù)措施：觀察組為針灸單用或聯(lián)合其他中醫(yī)療法，對照組為CC單用或聯(lián)合其他西醫(yī)療法。4）結(jié)局指標(biāo)：總有效率、妊娠率、FSH、LH、T。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

1）非隨機(jī)和半隨機(jī)對照文獻(xiàn);2）非PCOS導(dǎo)致的不孕;3）觀察組、對照組均含針灸或CC治療;4）非臨床研究;5）不同數(shù)據(jù)庫重復(fù)檢出、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，按期刊、學(xué)位論文、會(huì)議、報(bào)紙的順序只計(jì)入發(fā)布在靠前媒介的1篇文獻(xiàn)，發(fā)表在同一媒介的文獻(xiàn)只計(jì)入影響因子最高的1篇文獻(xiàn)，不同語種發(fā)表只計(jì)入中文文獻(xiàn)，同一試驗(yàn)不同階段只計(jì)入最新文獻(xiàn);6）療效判定標(biāo)準(zhǔn)不明確的文獻(xiàn)。

1.5 數(shù)據(jù)的規(guī)范與數(shù)據(jù)庫的建立

1.5.1 數(shù)據(jù)庫的建立

由2名檢索員獨(dú)立檢索文獻(xiàn)題目和摘要，逐條納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)（如有分歧則協(xié)商一致），提取納入文獻(xiàn)的題目、發(fā)表日期、作者、隨機(jī)方法、單盲、療程、失訪或脫落、研究對象情況、干預(yù)措施、組間基數(shù)均衡性、隨訪、總有效率、性激素水平及妊娠率。交叉校對無誤。

1.5.2 數(shù)據(jù)庫的規(guī)范

采用改良Jadad量表[6]，評分越高，偏倚越低，并用Cochrane協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)綜述手冊5.0版評估偏倚風(fēng)險(xiǎn)。以上評價(jià)均由2位研究者獨(dú)立進(jìn)行、交叉核對，意見一致則直接采用，遇到分歧則討論達(dá)成一致。

1.6 數(shù)據(jù)分析

采用RevMan5.3軟件，異質(zhì)性不明顯（P>0.1，I2≤50%）選固定效應(yīng)模型，異質(zhì)性明顯（P≤0.1，I2>50%）選隨機(jī)效應(yīng)模型，計(jì)數(shù)資料用相對危險(xiǎn)度（RR），計(jì)量資料用加權(quán)均數(shù)（WMD），區(qū)間估計(jì)用95%CI，各研究間的一致性用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。亞組中存在低質(zhì)量研究時(shí)進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

根據(jù)檢索策略，CNKI檢出文獻(xiàn)144篇，VIP檢出文獻(xiàn)54篇，Wangfang檢出文獻(xiàn)197篇，經(jīng)過閱讀題目、摘要及全文剔除重復(fù)文獻(xiàn)386篇，最終納入文獻(xiàn)9篇。見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索和納入流程圖

2.2 文獻(xiàn)概況

2.2.1 研究對象 共納入9項(xiàng)研究，每項(xiàng)研究報(bào)道病例53～126例，累計(jì)769例。其中，觀察組389例，對照組380例。研究對象來自醫(yī)院，來自門診、住院部的依次有5項(xiàng)[8-11，13]、4項(xiàng)[7，12，14-15]。

2.2.2 干預(yù)措施 9項(xiàng)研究中涉及中藥、針灸、腹針、穴位埋線、艾灸、CC、CC+HCG、CC+HCG+補(bǔ)佳樂8種治療。其中，2項(xiàng)研究[8，10]單用針灸對照CC聯(lián)合其他西醫(yī)治療（包括腹針與CC+補(bǔ)佳樂[8]、針灸與CC+HCG[10]），6項(xiàng)研究[7，9，12-15]為針灸聯(lián)合其他中醫(yī)治療對照單用CC（包括中藥+針灸與CC[7、13-15]、針灸+穴位埋線與CC[9]、中藥+艾與CC[12]），1項(xiàng)研究為針灸聯(lián)合其他中醫(yī)治療，對照CC聯(lián)合其他西醫(yī)治療（中藥+針灸與CC+HCG[11]）。

2.2.3 不良反應(yīng) 8篇文獻(xiàn)未提及病例脫失及不良反應(yīng)，僅1篇[8]提到觀察組有1例輕度皮下血腫、對照組有1例出現(xiàn)輕度胃腸道反應(yīng)。

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量

Jadad評分見表1，9篇文獻(xiàn)中，有7篇[7，9-13，15]提及隨機(jī)但未交代具體方法，有2篇[8，14]采用隨機(jī)數(shù)字表法;僅1篇[8]提及觀察組脫落2例、對照組脫落1例;僅2篇[8，12]提及隨訪;所有文獻(xiàn)均

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況

未提及盲法及隱藏，有3篇[10，12，15]未提及療程，另6篇中療程為21 d的2篇[7，13]、30 d的2篇[8，11]、90 d的2篇[9，14]。

2.4 總有效率比較

1項(xiàng)研究比較單用針灸與CC聯(lián)合其他西醫(yī)治療的總有效率[8]，RR=0.92，95%CI[0.65，1.30]，Z=0.45（P=0.65>0.05），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。1項(xiàng)研究比較針灸聯(lián)合其他中醫(yī)治療與CC聯(lián)合其他西醫(yī)治療的總有效率[11]，RR=1.26，95%CI[1.02，1.55]，Z=2.18（P=0.03<0.05），結(jié)果前者明顯高于后者。6項(xiàng)研究[7，9，12-15]比較針灸聯(lián)合其他中醫(yī)治療與單用CC，存在異質(zhì)性，結(jié)果針灸聯(lián)合其他中醫(yī)治療的總有效率明顯高于單用CC治療[RR=1.39，95%CI（1.27，1.51），Z=7.36（P<0.00001）];敏感性分析顯示，剔除一項(xiàng)研究[13]，研究間異質(zhì)性不明顯（P=0.21，I2=32%），結(jié)果針灸聯(lián)合其他中醫(yī)治療的總有效率依然明顯高于單用CC治療[RR=1.32，95%CI（1.21，1.45），Z=6.09（P<0.00001）]。見圖2。

圖2 針灸與CC治療PCOS性不孕的總有效率比較

2.5 妊娠率比較

2項(xiàng)研究[9，12]比較針灸聯(lián)合其他中醫(yī)治療與單用CC的妊娠率，研究間存在異質(zhì)性（P=0.15，I2=52%），結(jié)果針灸聯(lián)合其他中醫(yī)治療的妊娠率明顯高于單用CC[RR=1.65，95%CI[1.12，2.44]，Z=2.53（P=0.01<0.05）]。分析研究間的異質(zhì)性可能來源于兩研究的樣本量差距較大，且1篇文獻(xiàn)[12]的療程不確定，可比性較差。2項(xiàng)研究比較單用針灸與CC聯(lián)合其他西醫(yī)治療[8，10]，研究間存在同質(zhì)性（P=0.31，I2=4%），結(jié)果單用針灸的妊娠率高于CC聯(lián)合其他西醫(yī)治療[RR=1.72，95%CI（1.19，2.49），Z=2.86（P=0.004<0.05）]。見圖3。

2.6 FSH改善比較

2項(xiàng)研究比較針灸聯(lián)合其他中醫(yī)治療與單用CC[9，15]，研究間存在異質(zhì)性（P=0.002，I2=90%），結(jié)果針灸聯(lián)合其他中醫(yī)治療降低FSH的效果明顯優(yōu)于單用CC[WMD=-0.44，95%CI[-0.80，-0.08]，Z=2.36（P=0.02<0.05）]。分析研究間的異質(zhì)性可能來源于患者來源不一樣，故在數(shù)據(jù)的收集及處理上存在差異。見圖4。

圖3 針灸與CC治療PCOS性不孕的妊娠率比較

圖4 針灸與CC對PCOS性不孕FSH的改善比較

2.7 LH改善比較

3項(xiàng)研究[9，14-15]比較針灸聯(lián)合其他中醫(yī)治療與單用CC，研究間存在異質(zhì)性（P=0.02，I2=74%），結(jié)果針灸聯(lián)合其他中醫(yī)治療降低LH的效果明顯優(yōu)于單用CC[WMD=0.52，95%CI[0.29，0.74]，Z=4.53（P<0.00001）];敏感性分析顯示，剔除一項(xiàng)研究[9]，研究間異質(zhì)性不明顯（P=0.29，I2=10%），結(jié)果針灸聯(lián)合其他中醫(yī)治療降低LH的效果明顯優(yōu)于單用CC[WMD=0.49，95%CI（0.27，0.72），Z=4.34（P<0.0001）]。見圖5。

2.8 T改善比較

3項(xiàng)研究[9，14-15]比較針灸聯(lián)合其他中醫(yī)治療與單用CC，結(jié)果針灸聯(lián)合其他中醫(yī)治療降低T的效果明顯優(yōu)于單用CC[WMD=0.23，95%CI[0.12，0.33]，Z=4.24（P<0.0001）]。見圖6。

2.9 發(fā)表偏倚分析

納入文獻(xiàn)總有效率發(fā)表偏倚的倒漏斗圖如下，圖形并不完全對稱，說明存在一定的發(fā)表偏倚。見圖7。

圖5 針灸與CC對PCOS性不孕LH的改善比較

圖6 針灸與CC對PCOS性不孕T的改善比較

圖7 針灸與CC治療PCOS性不孕總有效率的發(fā)表偏倚

3 討論

PCOS性不孕在育齡婦女中發(fā)生率高且危害大，CC等西醫(yī)治療有效但存在缺陷，針灸治療因療效確切且操作簡便、不良反應(yīng)小等近年來在臨床得到廣泛應(yīng)用。本研究按Cochrane操作手冊要求規(guī)范納入文獻(xiàn)9篇、9項(xiàng)研究，Meta分析除1項(xiàng)研究[8]的妊娠率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，針灸與CC聯(lián)合其他西醫(yī)治療、針灸聯(lián)合其他中醫(yī)治療與CC、針灸聯(lián)合其他中醫(yī)治療與CC聯(lián)合其他西醫(yī)治療在提高PCOS性不孕總有效率、妊娠率及改善FSH、LH、T水平方面均是前者明顯優(yōu)于后者，說明針灸聯(lián)合中醫(yī)治療PCOS性不孕在提高總有效率、妊娠率方面比克羅米芬單用或聯(lián)合其他西醫(yī)治療有優(yōu)勢，在改善FSH、LH、T方面比克羅米芬單用有優(yōu)勢。

本研究檢索國內(nèi)權(quán)威數(shù)據(jù)庫，尚未檢索國外數(shù)據(jù)庫，結(jié)果僅能說明國內(nèi)應(yīng)用針灸與CC對PCOS不孕的療效;納入研究均未進(jìn)行樣本估算，每項(xiàng)研究報(bào)道病例53～126例，且樣本集中在廣東、貴州、江西、云南等南方地區(qū)，今后研究尚需進(jìn)行樣本估算并注意大樣本、多中心研究，以增強(qiáng)結(jié)果的說服力。本研究納入的9項(xiàng)研究僅2項(xiàng)提及采用隨機(jī)數(shù)字表法，余7項(xiàng)研究均未描述具體的隨機(jī)方法，所有文獻(xiàn)均未提及分配隱藏及盲法，且有3篇文獻(xiàn)未提及療程，僅1項(xiàng)研究提及病例脫失、2項(xiàng)研究提及隨訪，值得未來研究重視。

本研究針灸聯(lián)合其他中醫(yī)治療與單用CC比較存在異質(zhì)性，剔除其中1項(xiàng)研究中具有同質(zhì)性，提示該研究是導(dǎo)致異質(zhì)性的來源，詳閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)其異質(zhì)性可能來自以下幾個(gè)方面：1）對照組采用口服CC或其他西藥，生產(chǎn)廠家、規(guī)格和使用方法等相對規(guī)范，但觀察組采用針灸或艾灸或穴位埋線等方法，均存在技術(shù)上的差異，以及每次治療時(shí)間、強(qiáng)度及程度均因研究者而異，不能有一個(gè)相對規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn);2）針灸的雙盲在操作過程中存在一定的難度，不能排除選擇、實(shí)施及測量偏倚;3）9項(xiàng)研究采用了8種治療方案，各治療方法存在差異，故可比性有差異;4）納入文獻(xiàn)的樣本量、療程等不一致且差異大，部分文獻(xiàn)樣本量太少、療程相對較短。

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