萬古霉素個體化給藥方案的研究進展及展望

孔令提 石慶平

中圖分類號 R969.3 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）07-1005-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.07.34

摘 要 目的：為臨床制訂萬古霉素的個體化給藥方案提供參考。方法：以“萬古霉素”“藥動學”“藥效學”“Vancomycin”“Pharmacokinetics”“Therapeutic drug monitoring”等為關鍵詞，組合查詢2000-2017年在中國知網、萬方、維普、PubMed等數據庫中的相關文獻，從藥動學、藥效學和個體化給藥等方面對萬古霉素目前在臨床應用中的現狀進行綜述，并對理想的萬古霉素個體化給藥方案進行展望。結果：共檢索到相關文獻1 986篇，其中有效文獻32篇。萬古霉素藥動學特性受個體年齡、肥胖和腎功能等多種因素影響，從而導致療效的個體差異。評價其藥效最佳的指標為藥-時曲線下面積/最低抑菌濃度，但是該值所需樣品數量較大，臨床為了應用方便，一般以其穩態血藥谷濃度作為參考。蒙特卡洛模擬和群體藥動學軟件已開始應用于萬古霉素的個體化給藥，發現不同患者群體應采用不同的給藥方案，目前已有學者根據群體藥動學模型對其初始劑量進行設計，并實現了預測值與實測值的顯著相關。結論：理想的個體化給藥方案應首先根據群體藥動學模型結合患者個體生理指標，設計初始給藥方案，然后在用藥過程中及時根據治療藥物監測結果進行調整，期間密切進行藥學監護，將極大提高其治療有效率，并減少不良反應發生率。

關鍵詞 萬古霉素；藥動學；藥效學；血藥濃度監測；個體化給藥；方案

萬古霉素屬于糖肽類抗生素，在20世紀50年代首先從鏈霉菌中分離得到，其作用機制主要是通過阻礙細菌細胞壁的合成導致致病菌死亡，臨床上主要用于治療嚴重革蘭氏陽性菌感染，尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染[1]。然而，由于萬古霉素具有治療窗窄、治療指數低、個體化差異大、腎毒性和耳毒性等特點，限制了其臨床應用[2]。萬古霉素在臨床上如果不能做到合理使用，會導致療效欠佳的同時引起細菌的耐藥性增加[3]。自20世紀80年代發現萬古霉素耐藥性腸球菌以來，萬古霉素耐藥細菌呈現出不斷增長的趨勢，如某院耐萬古霉素屎腸球菌占檢出多重耐藥菌的8.26%，已成為院內感染的最主要的病原菌之一[4]。因此，如何促進萬古霉素的臨床合理應用已引起醫藥界的高度關注[5]。

隨著現代藥動學/藥效學（PK/PD）理論在臨床中的發展，可將其用于傳統用藥方案的調整，抗菌藥物給藥方案可據此得到優化，從而在獲得最佳的臨床抗感染效果的同時減少不良反應的發生率，并且可減少細菌耐藥的產生[6]。PK/PD研究已成為目前抗菌藥物治療中的研究熱點，在臨床評價抗菌藥物的抗菌效果和制訂或調整抗菌藥物優化給藥方案時可以提供重要理論參考[7]。

筆者以“萬古霉素”“藥動學”“藥效學”“Vancomycin”“Pharmacokinetics”“Therapeutic drug monitoring”等為關鍵詞，組合查詢2000-2017年在中國知網、萬方、維普、PubMed等數據庫中的相關文獻。結果，共檢索到相關文獻1 986篇，其中有效文獻32篇。本文從藥動學、藥效學和個體化給藥等方面對萬古霉素目前在臨床應用中的現狀進行綜述，分析單純依賴血藥濃度監測調整劑量的不足，在此基礎上，結合萬古霉素PK/PD方面的研究，對理想化的萬古霉素個體給藥方案進行展望，以促進其用藥合理性。

1 萬古霉素PK特點

萬古霉素口服生物利用度較低，僅約5%，口服給藥時一般僅用于偽膜性腸炎的治療[8]。萬古霉素靜滴給藥后在體內呈二室模型，具有α相（分布）和β相（消除），其中α相約0.5～ 1 h，β相約6～12 h，蛋白結合率在10%～50%之間，主要以原型經腎小球濾過清除。腎功能正常者，半衰期為4～6 h；腎功能不全者，半衰期延長，體內血藥濃度升高，可使藥物的腎毒性增加[1，8]。萬古霉素是一種親水性抗生素，其藥動學特性可受多種因素影響，如年齡、肥胖、水腫、合并藥物、腎功能損傷、腎臟替代治療、特殊疾病如敗血癥等均可使萬古霉素的表觀分布容積（Vd）和清除率（CL）發生變化，從而導致PK方面的個體差異[9-10]。

2 萬古霉素PD評價

對于時間依賴型抗生素來說，抗菌藥物濃度超過最低抑菌濃度（MIC）所占的時間（%T>MIC）常用作評價該類型抗菌藥物的藥效學指標，為了使該值盡可能達標，目前萬古霉素說明書中規定其靜脈滴注持續時間應大于1 h。但是，由于萬古霉素是一種具有抗生素后效應的時間依賴型抗生素，因此評價其藥效最直接、應用最廣泛的指標為藥-時曲線下面積（AUC）與MIC的比值，即AUC/MIC[11-12]。

Moise-Broder PA等[13]研究了108例MRSA肺炎患者中萬古霉素AUC/MIC值與臨床療效之間的關系，結果發現，當AUC/MIC≥400時臨床療效良好，而當AUC/MIC<400時療效欠佳，不良反應發生率和患者死亡率均增加。Neely MN等[14]提出，AUC可用于預測萬古霉素腎毒性，如果AUC>700 （mg·h）/L，則造成的腎損害風險將大大增加。但是，此方法計算相對復雜且所需樣品數量較大，臨床為了應用方便，一般以萬古霉素穩態血藥谷濃度（Css）作為參考，用于評價其能否起到有效的抗菌效果[1-2]。

根據萬古霉素臨床使用相關指南[15-16]和專家共識[1]，在萬古霉素使用期間對其進行血藥濃度監測，測定其Css是保證其用藥有效性、安全性最實用的方法。萬古霉素給藥后經4～5個半衰期達到Css，達穩態后在下一次給藥前30 min采集血清樣本，臨床上應控制Css在10～20 μg/mL。對于MRSA引起的復雜及重癥感染（如腦膜炎、血液感染、重癥肺炎及感染性心內膜炎等），建議將Css維持在15～20 μg/mL[15]。此外，Cardile AP等[17]發現，在萬古霉素的治療過程中，臨床藥師積極干預可以使Css縮短達到目標值的時間，顯著提升了臨床獲益，肯定了臨床藥師在其中的作用。

但是，僅僅根據Css調整萬古霉素的給藥劑量，其與臨床療效評價兩者的相關性有時欠一致。如Hale CM等[18]和Seabury RW等[19]研究發現，與Css為10～14.9 μg/mL比較，Css升高至15～20 μg/mL后AUC/MIC≥400的達標率并沒有增加，相反增加了引起腎毒性的風險。特別是重癥感染患者，由于特殊的病理生理狀態導致萬古霉素在其體內的藥動學發生很大變化，有必要根據重癥感染患者特殊的病理生理狀態，設計針對該群體的個體化給藥方案，且在治療過程中適時調整[20]。

3 萬古霉素的個體化給藥設計方法研究

近年來，隨著定量藥理學和計算機信息技術的應用，藥物臨床研究中的計算機模擬技術愈加引起人們的關注，美國FDA現提倡用計算機模擬技術來制訂臨床的給藥方案。通過模擬，可以充分揭示變量和假設對結果的影響，用于預測和評價不同研究方案可能產生的結果，為方案的制訂提供客觀證據。如蒙特卡洛模擬（Monte-Carlo simulate）和群體藥動學軟件已經開始應用于萬古霉素的個體化給藥。

3.1 基于文獻采用蒙特卡洛方法模擬優化給藥方案

一般認為，給藥方案對病原菌達到目標閾值的期望概率，即累積反應分數（CFR）大于90%時才能夠達到抗菌效果。

孫芳[21]從已發表文獻中獲得萬古霉素在重癥監護病房（ICU）患者中的藥動學參數，從歐洲EUCAST網站（www.eucast.org）獲得MRSA對其MIC的分布。假定藥動學參數服從對數正態分布，MIC服從離散分布，以AUC/MIC>400為靶值，設置10 000例的運行次數，采用蒙特卡洛模擬法計算不同給藥方案的CFR，發現500、750、1 000 mg/bid 3種給藥方案的CFR值分別為79.35%、94.97%、98.62%，表明對于MRSA感染經驗治療時給予萬古霉素750 mg/bid的給藥方案合理。在該方案的基礎上，應具體結合患者藥敏試驗結果、年齡、體質量和肝腎功能等臨床情況，對給藥方案進行調整，從而制訂針對該患者的個體化給藥方案。

劉暢等[22]將萬古霉素藥動學參數結合其對糞腸球菌、屎腸球菌、表皮葡萄球菌和金黃色葡萄球菌的體外藥效學數據進行蒙特卡洛模擬，同樣設置藥動學參數服從對數正態分布，MIC服從離散分布，以AUC/MIC≥400為靶值，運行5 000例，比較不同給藥方案對4種革蘭氏陽性球菌的CFR，從而得出推薦給藥方案如下：感染表皮葡萄球菌時，使用3 500 mg/d給藥方案；感染金黃色葡萄球菌或屎腸球菌時，使用2 500 mg/d方案；感染糞腸球菌時，使用3 000 mg/d方案。

張宏亮等[23]根據萬古霉素的兒童PK/PD模型，對不同劑量的萬古霉素給藥方案進行蒙特卡洛模擬，發現隨著萬古霉素的日劑量增加，AUC/MIC>400的達標率亦相應增加。建議當MIC為0.5 mg/L時，萬古霉素的經驗治療劑量應大于35 mg/（kg·d）；當MIC為1.0 mg/L時，推薦劑量應大于65 mg/（kg·d）；當MIC≥2.0 mg/L時，將難以達到AUC/MIC>400的靶值，應考慮選用其他抗菌藥物進行治療。

3.2 特定群體的群體藥動學研究

?lvarez O等[24]對針對41例嚴重膿毒癥患者進行了一項為期22個月的即時性隊列研究，分為A組（正常劑量）、B組（負荷劑量，25～30 mg/kg）和C組（基于該群體藥動學參數調整給予負荷劑量）。結果發現，A、B、C組Css的達標率分別為5%、9%、83%，AUC/MIC≥400的達標率分別為11%、46%、92%，兩種藥效學評價指標結果均顯示C組與A、B組有顯著性差異，表明在萬古霉素給藥時應充分考慮不同患者群體的藥動學參數，選擇合適的初始劑量。

Cies JJ等[25]研究了萬古霉素在12例接受靜脈-動脈或靜脈-靜脈體外生命支持的新生兒中的群體PK/PD，發現萬古霉素在該群體中具有更快的CL，從而導致體內血藥濃度偏低，建議給予更高的初始劑量或縮短給藥間隔。

Gomez DS等[26]前瞻性地對13例兒童燒傷患者給予萬古霉素后進行PK/PD研究發現，由于血漿CL和Vd的增加，導致53%的樣品濃度低于10 μg/mL，在MIC為0.5、1、2、4 mg/L時，AUC/MIC>400的達標率分別為93.3%、66.7%、33.3%、3.3%。為達到AUC/MIC>400的靶值，建議初始劑量為90～100 mg/（kg·d），但是其有效性和安全性尚需臨床實踐進一步證實。

3.3 個體化初始給藥方案設計

方潔等[27]采用經典藥動學軟件Vancomycin Calculator（Advanced vancomycin pharmacokinetics calculator）和群體藥動學軟件Java PK for desktop（JPKD）相結合的方法，根據患者個體情況（性別、年齡、身高、體質量、血肌酐值、疾病狀況），計算萬古霉素的初始給藥劑量、初始預測濃度，利用貝葉斯（Bayesian）反饋法確定實際給藥劑量，計算實際給藥劑量的Css預測值，用藥5個半衰期后測得實測值，發現預測值與實測值呈顯著相關（P<0.001），表明將經典藥動學軟件和群體藥動學軟件相結合的方法可用于患者萬古霉素給藥方案的初始設計。

4 結語

抗菌藥物的臨床療效不但與其抗菌活性有關，還與其給藥方案有關，合理的給藥方案應該參考抗菌藥物的PK/PD特征來制訂，使抗菌藥物達到最佳的臨床效果[28]。只有將藥動學與藥效學結合起來研究藥物劑量、給藥方式、藥物濃度和效應等之間的關系，獲得PK/PD參數的達標值或達標概率，才能真正為抗菌藥物給藥方案的優化提供科學依據[29]。

目前臨床上廣泛應用的萬古霉素血藥濃度監測雖然可以定量地描述其在患者體內的處置過程，獲取相關的藥動學參數，但是此時患者已經接受了數天的治療，而接受萬古霉素治療的患者一般感染均較嚴重，根據治療藥物監測（TDM）結果再對其治療方案的調整嚴格來說是相當延誤治療時機的[30]。由于臨床藥師往往只能獲得1～2個TDM 數據，很難據此準確估算不同個體患者的CL，因此向臨床醫師推薦的用藥建議就不夠精確，如僅僅只能向臨床醫師建議調整劑量，但是卻不能給予明確具體的建議（如劑量或給藥間隔具體調整至某一數值），這就要求開發一種簡單且有效的模式，以靈活運用于臨床上個體化給藥方案的制訂和調整[31]。

方潔等[27]采用經典藥動學軟件Vancomycin Calculator和群體藥動學軟件JPKD相結合的方法，成功應用于患者萬古霉素給藥方案的初始設計。筆者認為，將萬古霉素群體PK/PD模型和血藥濃度監測有機結合，用于個體化給藥方案設計，可使患者快速達到治療目標濃度，且根據TDM結果及時調整劑量，尤其對腎功能不全、兒童患者、老年患者和肥胖患者等特殊人群的合理應用具有十分重要的意義[32]。

綜上所述，筆者認為理想的萬古霉素個體化給藥方案設計應該是這樣的：首先，根據群體藥動學模型，在患者接受萬古霉素治療時結合患者個體生理指標，設計出適合該患者的給藥方案，即個體化用藥方案；然后，在用藥過程中，再及時根據TDM結果進行調整，期間密切進行藥學監護，這樣的治療過程將極大提高其治療有效率，并減少不良反應發生率。

參考文獻

[ 1 ] 陳佰義，管向東，何禮賢，等.萬古霉素臨床應用中國專家共識（2011版）[J].中國新藥與臨床雜志，2011，30（8）：561-573.

[ 2 ] YE ZK，CHEN K，CHEN YL，et al. A protocol for developing a clinical practice guideline for therapeutic drug monitoring of vancomycin[J]. J Huazhong Univ Sci Technol（Med Sci），2016，36（3）：469-472.

[ 3 ] 劉小華，李茜，羅璨，等.我院萬古霉素臨床合理使用評價及血藥濃度監測分析[J].中國藥房，2017，28（29）：4057- 4059.

[ 4 ] 黃仁剛，楊興祥，喻華，等.腹腔感染病原菌及其耐藥性[J].中國感染控制雜志，2015，14（11）：761-765.

[ 5 ] 黃金路，霍炎，萬麗麗，等.基于GoPubMed可視化分析萬古霉素耐藥研究情況[J].中國臨床藥學雜志，2017，26（2）：96-101.

[ 6 ] 何笑榮，劉志鶴，季雙敏，等.中國患者人群中萬古霉素的群體藥代動力學研究及藥效預測[J].藥學學報，2014，49（11）：1528-1535.

[ 7 ] MIZOKAMI F，SHIBASAKI M，YOSHIZUE Y，et al. Pharmacodynamics of vancomycin in elderly patients aged 75 years or older with methicillin-resistant Staphylococcus aureus hospital-acquired pneumonia[J]. Clin Interv Aging，2013.DOI：10.2147/CIA.S50238.

[ 8 ] 吳委.萬古霉素群體藥動學及個體化給藥研究[D].福州：福建醫科大學，2013.

[ 9 ] MADIGAN T，TENG CB，KOSHAISH J，et al. Optimization of vancomycin dosing in very low-birth-weight preterm neonates[J]. Am J Perinatol，2015，32（1）：83-86.

[10] 高稚婷，張鋒英，王雷鳴，等.萬古霉素血藥濃度監測的臨床應用[J].中國感染與化療雜志，2014，14（6）：526-531.

[11] JANSSEN EJ，V?LITALO PA，ALLEGAERT K，et al. Towards rational dosing algorithms for vancomycin in neonates and infants based on population pharmacokinetic modeling[J]. Antimicrob Agents Chemother，2015，60（2）：1013-1021.

[12] 王欣怡，張忠銀.用蒙特卡洛模擬優化耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的腎功能不全低齡患兒萬古霉素的給藥方案[J].安徽醫藥，2017，21（11）：2057-2061.

[13] MOISE-BRODER PA，FORREST A，BIRMINGHAM MC，et al. Pharmacodynamics of vancomycin and other antimicrobials in patients with Staphylococcus aureus lower respiratory tract infections[J]. Clin Pharmacokinet，2004，43（13）：925-942.

[14] NEELY MN，YOUN G，JONES B，et al. Are vancomycin trough concentrations adequate for optimal dosing？[J]. Antimicrob Agents Chemother，2014，58（1）：309-316.

[15] YE ZK，CHEN YL，CHEN K，et al. Therapeutic drug monitoring of vancomycin：a guideline of the Division of Therapeutic Drug Monitoring，Chinese Pharmacological Society[J]. J Antimicrob Chemother，2016，71（11）：3020- 3025.

[16] MATSUMOTO K，TAKESUE Y，OHMAGARI N，et al. Practice guidelines for therapeutic drug monitoring of vancomycin：a consensus review of the Japanese Society of Chemotherapy and the Japanese Society of Therapeutic Drug Monitoring[J]. J Infect Chemother，2013，19（3）：365-380.

[17] CARDILE AP，TAN C，LUSTIK MB，et al. Optimization of time to initial vancomycin target trough improves clinical outcomes[J]. SpringerPlus，2015.DOI：10.1186/s40064- 015-1146-9.

[18] HALE CM，SEABURY RW，STEELE JM，et al. Are vancomycin trough concentrations of 15 to 20 mg/L associated with increased attainment of an AUC/MIC≥400 in patients with presumed MRSA infection？[J]. J Pharm Pract，2017，30（3）：329-335.

[19] SEABURY RW，STOESSEL AM，STEELE JM. Vancomycin trough concentration poorly characterizes AUC：is it time to transition to AUC-based vancomycin monitoring？[J]. Ann Pharmacother，2017，51（10）：926-927.

[20] MORBITZER KA，JORDAN JD，SULLIVAN KA，et al. Vancomycin pharmacokinetic parameters in patients with hemorrhagic stroke[J]. Neurocrit Care，2016，25（2）：250- 257.

[21] 孫芳.應用蒙特卡洛模擬法優化利奈唑胺、替考拉寧和萬古霉素在ICU患者治療MRSA感染的給藥方案[J].中國抗生素雜志，2016，41（10）：796-800.

[22] 劉暢，廖莎莎，朱立勤，等.萬古霉素和利奈唑胺治療革蘭陽性球菌感染給藥方案優化[J].天津醫藥，2016，44（8）：1040-1042.

[23] 張宏亮，黃振光，丘岳，等.藥代動力學/藥效動力學模型結合蒙特卡羅模擬優化兒童耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的萬古霉素給藥方案[J].中國藥學雜志，2017，52（3）：217-220.

[24] ?LVAREZ O，PLAZA-PLAZA JC，RAMIREZ M，et al. Pharmacokinetic assessment of vancomycin loading dose in critically ill patients[J]. Antimicrob Agents Chemother，2017，61（8）：e00280-17.

[25] CIES JJ，MOORE WS，NICHOLS K，et al. Population pharmacokinetics and pharmacodynamic target attainment of vancomycin in neonates on extracorporeal life support[J]. Pediatr Crit Care Med，2017，18（10）：977-985.

[26] GOMEZ DS，CAMPOS EV，DE AZEVEDO RP，et al. Individualised vancomycin doses for paediatric burn patients to achieve PK/PD targets[J]. Burns，2013，39（3）：445-450.

[27] 方潔，劉利艷，黃潔，等.優化萬古霉素給藥方案的研究[J].藥學服務與研究，2017，17（3）：179-182.

[28] 姚欣凱，吳亞陵，劉任，等. ICU中常見葡萄球菌感染的抗菌藥物初始給藥方案優化[J].重慶醫學，2015，44（10）：1300-1304.

[29] 何娟，楊婉花.基于群體藥動學的萬古霉素個體化給藥模式的建立和臨床應用[J].中國臨床藥學雜志，2015，24（1）：27-31.

[30] 羅德鳳，祁兢晶，鄒振紅.我院重癥感染新生兒應用萬古霉素血藥濃度監測結果分析[J].中國藥房，2015，26（15）：2041-2043.

[31] 焦蕊，解染，翟所迪.萬古霉素個體化給藥方法與臨床結局相關性的Meta分析[J].中國臨床藥理學雜志，2015，31（13）：1353-1357.

[32] SHAHRAMI B，NAJMEDDIN F，MOUSAVI S，et al. Achievement of vancomycin therapeutic goals in critically ill patients：early individualization may be beneficial[J]. Crit Care Res Pract，2016.DOI：10.1155/2016/1245815.

（收稿日期：2018-01-12 修回日期：2018-02-12）

（編輯：余慶華）