丹雞活血湯輔助治療慢性乙型肝炎肝纖維化對患者肝功能及血清炎性反應(yīng)介質(zhì)的影響

申廣文　劉穎　李強(qiáng)　鄭華飛

摘要 目的：探討丹雞活血湯輔助治療慢性乙型肝炎肝纖維化對患者肝功能及血清炎性反應(yīng)介質(zhì)的影響。方法：選取2015年3月至2017年3月邯鄲市傳染病醫(yī)院收治的慢性乙型肝炎肝纖維化患者160例，隨機(jī)分為觀察組與對照組，每組80例。對照組采用常規(guī)護(hù)肝治療，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上給予丹雞活血湯治療，3個月為1個療程，2組均連續(xù)治療2個療程。比較2組治療前后中醫(yī)證候積分、肝功能指標(biāo)、肝纖維化指標(biāo)及血清炎性反應(yīng)介質(zhì)變化。結(jié)果：與治療前比較，治療后2組肝部不適或疼痛、舌質(zhì)暗紅、面色晦暗、食欲衰退與乏力等主要中醫(yī)證候積分均顯著下降（P<0.05），且觀察組顯著低于對照組（P<0.05）；與治療前比較，治療后2組血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）均顯著下降（P<0.05），且觀察組顯著低于對照組（P<0.05）；白蛋白（ALB）顯著升高（P<0.05），且觀察組顯著高于對照組（P<0.05）；與治療前比較，治療后2組血清透明質(zhì)酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原肽（PC-Ⅲ）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）、基質(zhì)金屬蛋白酶-1（MMP-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及觀察組丙二醛（MDA）水平均顯著下降（P<0.05），且觀察組均顯著低于對照組（P<0.05）。結(jié)論：丹雞活血湯輔助治療慢性乙型肝炎肝纖維化可有效改善患者臨床癥狀，改善其肝功能的同時抑制肝纖維化進(jìn)展，其作用機(jī)制可能與其降低炎性反應(yīng)介質(zhì)水平有關(guān)。

關(guān)鍵詞 慢性乙型肝炎；肝纖維化；丹雞活血湯；肝功能；炎性反應(yīng)介質(zhì)

Abstract Objective：To explore the effects of adjuvant therapy with Danji Huoxue Decoction on liver function and serum inflammatory factors in patients with chronic hepatitis B liver fibrosis.Methods：A total of 160 patients with chronic hepatitis B liver fibrosis treated in Handan Hospital of Infectious Disease from March 2015 to March 2017 were selected and randomly divided into observation group and control group，with 80 cases in each group.Control group was treated with routine liver protection while observation group was treated with Danji Huoxue Decoction on the basis of the same treatment.Both groups were continuously treated for 2 courses （3 months as a course）.The changes of Traditional Chinese Medicine （TCM） syndromes scores，liver function index，liver fibrosis index and serum inflammatory factor level in both groups were compared before and after treatment.Results：Compared with before treatment，the scores of major TCM syndromes such as liver discomfort or pain，dark red tongue，dark complexion，loss of appetite and fatigue of both groups were significantly decreased after treatment （P<0.01），and observation group decreased more significantly than control group （P<0.05 or P<0.01）.Compared with before treatment，the serum ALT，TBILN，AST levels decreased significantly in both groups after treatment （P<0.01），and the levels of observation group decreased more significantly than control group （P<0.05 or P<0.01）.ALB levels increased significantly （P<0.01），and observation group increased more significantly than control group （P<0.05 or P<0.01）.Compared with before treatment，the serum HA，LN，PC-Ⅲ，Ⅳ-C，MMP-1，IL-6，TNF-α of both groups and the MDA level of observation group were significantly decreased （P<0.05 or P<0.01），and the levels of MDA in the observation group significantly decreased after treatment.The observation group decreased more significantly than control group （P<0.05 or P<0.01）.Conclusion：The adjuvant therapy with Danji Huoxue Decoction in the treatment of chronic hepatitis B liver fibrosis can effectively improve the clinical symptoms，improve the liver function and inhibit the progress of liver fibrosis.Its mechanism may be related to the reduction of inflammatory factors level.

Key Words Chronic hepatitis B liver fibrosis； Danji Huoxue Decoction； Liver function； Inflammatory factor

中圖分類號：R289.5；R512.6文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.09.011

目前我國慢性乙型肝炎病毒攜帶者高達(dá)3 000萬人，且隨著病情的發(fā)展，患者發(fā)生肝纖維化比例較高，這是由肝臟受到損傷后激發(fā)的愈合反應(yīng)所致，因此如何阻止或逆轉(zhuǎn)肝纖維化成為臨床治療的關(guān)鍵[1]。目前西醫(yī)在抗乙肝肝纖維化方面?zhèn)戎赜诳共《局委煟绺蓴_素、拉米呋定等，雖取得一定療效，但也有報道稱其可造成HBeAg/抗HBe血清轉(zhuǎn)換率低下；此外單純的抗病毒治療雖可有效清除病毒，但未能完全治愈疾病[2-3]。中醫(yī)辨證看待慢性乙型肝炎，認(rèn)為該病主要由血瘀所致，濕熱肝郁、脾虛陰虛等皆為其致病之機(jī)，故常采用活血化瘀類方劑進(jìn)行治療，在改善患者肝細(xì)胞炎性反應(yīng)程度與阻止肝纖維化方面具有獨(dú)到優(yōu)勢[4]。本研究探討丹雞活血湯輔助治療慢性乙型肝炎肝纖維化對患者肝功能及血清炎性反應(yīng)介質(zhì)的影響。現(xiàn)將報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年3月至2017年3月本院接受的慢性乙型肝炎肝纖維化患者160例。隨機(jī)分為觀察組與對照組，每組80例。觀察組中男45例，女35例；年齡22～64歲，平均年齡（35.08±10.27）歲。對照組中男47例，女33例；年齡22～65歲，平均年齡（35.14±10.08）歲。2組間年齡、性別等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照2000年全國傳染病與寄生蟲學(xué)術(shù)會議（西安）修訂的病毒性肝炎防治方案中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[5]，中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)肝病診療常規(guī)》[6]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，辨證分型為血瘀正虛型。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)檢測血清中HBsAg、HBeAg、HBcAb均呈陽性，HBV DNA>105拷貝/mL者；近6個月未使用免疫調(diào)節(jié)藥物、抗病毒藥物或其他影響療效判定藥物者；伴有肝部不適或疼痛、舌質(zhì)暗紅、面色晦暗、食欲衰退與乏力等癥狀；自愿加入研究并簽署知情同意書等。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并自身免疫性肝病、酒精性肝病、肝性腦病、消化道出血及惡性腫瘤者；伴有精神疾病或意識障礙者；妊娠或哺乳期婦女等。

1.5 治療方法

對照組采用常規(guī)護(hù)肝、抗病毒治療，包括靜脈滴注葡萄酸鈉（珠海經(jīng)濟(jì)特區(qū)生物化學(xué)制藥廠，國藥準(zhǔn)字H20050873），0.26 g/支，口服護(hù)肝片（廣東省惠州市中藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字Z44021877），0.35 g/片，維生素C片（東北制藥集團(tuán)沈陽第一制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H21020713）與恩替卡韋片（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20052237）等。

觀察組在對照組的基礎(chǔ)上給予丹雞活血湯治療，取黃芪30 g，雞血藤、鱉甲各25 g，黨參、丹參、各20 g，柴胡、白芍、赤芍、郁金、香附各15 g，上述中藥以水煎煮濃縮至300 mL，1劑/d，每天早晚分2次溫服，3個月為1個療程，2組均連續(xù)治療2個療程。

1.6 觀察指標(biāo) 評估2組治療前后主要中醫(yī)證候積分，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）及白蛋白（ALB）等；透明質(zhì)酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原肽（PC-Ⅲ）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）；基質(zhì)金屬蛋白酶-1（MMP-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1）依據(jù)《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》[7]評估2組治療前后主要中醫(yī)證候積分，包括肝部不適或疼痛、舌質(zhì)暗紅、面色晦暗、食欲衰退與乏力等，按癥狀嚴(yán)重程度分為無、輕、中、重4個等級，分別計(jì)為0-3分；2）分別于治療前后采集2組空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min離心分離血清后，用自動生化儀檢測其肝功能指標(biāo)，包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）及白蛋白（ALB）等；3）用放射免疫法檢測其血清中肝纖維化指標(biāo)，包括透明質(zhì)酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原肽（PC-Ⅲ）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）等；（4）用酶聯(lián)免疫吸附法檢測其血清炎性反應(yīng)介質(zhì)水平，包括基質(zhì)金屬蛋白酶-1（MMP-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等，丙二醛（MDA）采用硫代巴比妥酸法檢測。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組中醫(yī)證候積分比較

與治療前比較，治療后2組肝部不適或疼痛、舌質(zhì)暗紅、面色晦暗、食欲衰退與乏力等主要中醫(yī)證候積分均顯著下降（P<0.05），且觀察組顯著低于對照組（P<0.05）。見表1。

2.2 2組肝功能比較

與治療前比較，治療后2組血清ALT、TBIL、AST均顯著下降（P<0.05），且觀察組顯著低于對照組（P<0.05）；ALB顯著升高（P<0.05），且觀察組顯著低于對照組（P<0.05）。見表2。

2.3 2組肝纖維化比較

與治療前比較，治療后2組血清HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C均顯著下降，且觀察組顯著低于對照組（P<0.05）。見表3。

2.4 2組血清炎性反應(yīng)介質(zhì)比較

與治療前比較，治療后2組血清MMP-1、IL-6、TNF-α及觀察組MDA均顯著下降（P<0.05），且觀察組均顯著低于對照組（P<0.05）。見表4。

3 討論

慢性乙型肝炎隨著病情的進(jìn)展，較多患者發(fā)生肝臟結(jié)締組織異常增生，即肝纖維化，而肝纖維化進(jìn)一步可發(fā)展為肝硬化，重者可導(dǎo)致患者死亡，嚴(yán)重威脅患者生命健康。乙型肝炎病毒是肝臟發(fā)生炎性反應(yīng)及纖維化的病原學(xué)基礎(chǔ)，因此目前臨床上多采取抗病毒聯(lián)合抗纖維化的治療方案[8]。核苷類藥物是乙肝患者抗病毒的首選，其中恩替卡韋的抗病毒效果明顯，且耐藥與不良反應(yīng)發(fā)生率均較低，更加適用于長期用藥患者；但在抗纖維化治療方面西醫(yī)尚未特效治療藥物。

中醫(yī)將肝纖維化歸屬于“癥積”范疇，其病機(jī)為正氣虧虛、濕熱毒邪襲入，以致氣滯血瘀、肝郁氣滯、肝膽脾胃疏泄運(yùn)化失調(diào)等；肝炎初起以邪實(shí)為主，氣候正氣與肝腎漸損，虛實(shí)夾雜，因而兼顧統(tǒng)籌濕、熱、郁、瘀、毒、虛等六端，堅(jiān)持清熱解毒、活血化瘀、抗纖護(hù)肝是該疾病治療的關(guān)鍵[9-10]。本研究采用的丹雞活血湯中黃芪扶正益氣、利水消腫；丹參、柴胡、鱉甲活血化瘀、軟肝散結(jié)、疏肝理氣；雞血藤活血補(bǔ)血、舒筋通絡(luò)；黨參補(bǔ)中益氣、健脾益肺；郁金利膽退黃、行氣解郁；白芍養(yǎng)血補(bǔ)血；香附理氣解郁；赤芍散瘀解毒、清熱涼血，諸藥共奏活血化瘀、清熱解毒、扶正固本、益氣養(yǎng)肝護(hù)肝之功效[11]。本研究中，與治療前比較，治療后2組肝部不適或疼痛、舌質(zhì)暗紅、面色晦暗、食欲衰退與乏力等主要中醫(yī)證候積分均顯著下降，且觀察組顯著低于對照組；與治療前比較，治療后2組血清ALT、TBIL、AST均顯著下降，ALB顯著升高，且2組存在顯著差異，提示丹雞活血湯輔助治療慢性乙型肝炎肝纖維化可有效改善患者臨床癥狀與肝功能。肝纖維化是肝內(nèi)炎性反應(yīng)壞死發(fā)生后所導(dǎo)致的纖維結(jié)締組織異常增生，且可通過促進(jìn)細(xì)胞因子釋放或影響肝內(nèi)微循壞等加劇肝臟炎性反應(yīng)壞死過程，長此以往形成惡性循環(huán)，加速病情進(jìn)展，因此如何阻止或延緩肝纖維化是臨床治療的關(guān)鍵[12]。研究表明，中藥可有效調(diào)節(jié)機(jī)體免疫、抑制肝臟炎性反應(yīng)與病毒復(fù)制、減少膠原分泌與合成、促進(jìn)膠原降解等，因此具有獨(dú)到的抗纖維化效果[13]。HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C等是常見的肝纖維化指標(biāo)，且與纖維化程度成正比。本研究中，與治療前比較，治療后2組血清HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C均顯著下降，且觀察組顯著低于對照組，提示丹雞活血湯可有效延緩慢性乙型肝炎患者的肝纖維化。

炎性反應(yīng)在慢性乙型肝炎的發(fā)生與肝纖維化的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，基質(zhì)金屬蛋白酶類物質(zhì)（MMPs）在減少細(xì)胞外基質(zhì)的合成或促進(jìn)其降解中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，MDA是脂質(zhì)過氧化過程中最主要的毒性代謝產(chǎn)物，TNF-α、IL-6則是由免疫活性細(xì)胞產(chǎn)生的炎性反應(yīng)介質(zhì)，上述指標(biāo)與肝纖維化的進(jìn)展聯(lián)系密切[14-15]。藥理學(xué)研究表明，丹參可有效提高M(jìn)MPs活性，從而促進(jìn)膠原降解，發(fā)揮抗氧化、抗纖維化及保護(hù)肝細(xì)胞等功效[16-17]；當(dāng)歸與黃芪則可通過抑制相關(guān)炎性反應(yīng)，促進(jìn)ALB合成，減少膠原沉積，從而有效保護(hù)并促進(jìn)肝細(xì)胞再生。本研究結(jié)果表明，與治療前比較，治療后2組血清MMP-1、IL-6、TNF-α及觀察組MDA均顯著下降，且觀察組均顯著低于對照組，提示丹雞活血湯有效降低慢性乙型肝炎患者血清炎性反應(yīng)介質(zhì)水平，這可能是其抗纖維化的作用機(jī)制之一。

綜上所述，丹雞活血湯輔助治療性乙型肝炎肝纖維化可有效改善患者臨床癥狀，改善其肝功能的同時延緩肝纖維化進(jìn)展，這可能與對炎性反應(yīng)介質(zhì)的抑制作用有關(guān)。

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（2018-06-25收稿 責(zé)任編輯：楊覺雄）