不同血液凈化方式對維持性血液透析患者骨代謝的影響

郭志娟，曹 琰，胡 博，賈迎春，邱雪梅

慢性腎衰竭是各型慢性腎臟病持續(xù)進(jìn)展的最終結(jié)局，而血液凈化治療是尿毒癥患者進(jìn)行腎臟替代并維持生命的主要方式。但是，血液凈化治療會(huì)產(chǎn)生一系列的并發(fā)癥。其中，骨代謝，例如骨礦化異常尤其值得關(guān)注[1, 2]。隨著血液凈化技術(shù)的不斷發(fā)展，患者的預(yù)期壽命顯著提高，血液凈化所帶來的并發(fā)癥問題更加突顯，骨礦化和代謝紊亂將會(huì)成為嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的并發(fā)癥之一[3]。不同的血液凈化方式對血液中不同分子量物質(zhì)的清除能力不同，進(jìn)而對骨代謝產(chǎn)生的影響也不同。本文旨在探討目前臨床上廣泛使用的幾種血液凈化方式對尿毒癥患者骨代謝的影響，以期為尿毒癥患者選擇最佳的血液凈化方式。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2016-01至2016-12在武警總醫(yī)院腎內(nèi)科血液透析中心進(jìn)行維持性血液透析治療的尿毒癥患者105例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)透析齡大于3個(gè)月且病情穩(wěn)定，預(yù)期生存壽命大于1年；(2)能堅(jiān)持采用固定模式進(jìn)行透析。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)試驗(yàn)開始前曾被診斷為原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、骨腫瘤等可能影響鈣磷代謝的疾病；(2)年齡大于70周歲或者透析齡超過3年的患者；(3)不能合作完成骨密度檢測和抽血化驗(yàn)的患者。本研究經(jīng)武警總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有納入研究的患者均自愿參與并在試驗(yàn)前簽署知情同意書。

將105例患者隨機(jī)分成3組：血液透析組(hemodialysis, HD)；血液透析+血液透析濾過組(hemodialysis plus hemodiafiltration, HF)和血液透析+血液灌流組(hemodialysis plus hemoperfusion, HP)，每組35例。105例患者的原發(fā)病為39例慢性腎小球腎炎，31例糖尿病腎病，24例高血壓腎病，11例其他原因?qū)е碌慕K末期腎病。

1.2 血液凈化方式 所有納入試驗(yàn)的患者首先進(jìn)行為期8周的洗脫，期間每周進(jìn)行3次血液透析治療。試驗(yàn)開始時(shí)HD組繼續(xù)使用每周3次的血液透析治療，HF組改為每周進(jìn)行2次血液透析+1次血液透析濾過治療，HP組患者改為每周進(jìn)行2次血液透析+1次血液灌流治療。血液透析：血流量設(shè)定為患者公斤體重的4倍(200-300 ml/min)，透析液流量為500 ml/min，透析鈣濃度為1.5 mmol/L，透析時(shí)間設(shè)定為4 h。血液透析濾過：血流量設(shè)定為患者公斤體重的4倍(200～300 ml/min)，透析液流量為500 ml/min，透析鈣濃度為1.5 mmol/L，置換液流量為5 L/h，濾過時(shí)間設(shè)定為4 h。血液灌流：將灌流器串聯(lián)于透析機(jī)前，進(jìn)行灌流治療3 h(血流量為180-220 ml/min)后取下灌流器，繼續(xù)行透析治療1 h。

1.3 觀察指標(biāo) 分別于試驗(yàn)開始時(shí)與試驗(yàn)結(jié)束時(shí)(治療8個(gè)月后)抽取患者的空腹靜脈血進(jìn)行血液學(xué)指標(biāo)的檢測。檢測指標(biāo)包括：血鈣(Ca)，血磷(P)(7600-020 型全自動(dòng)生化分析儀檢測，日本日立株式會(huì)社)；甲狀旁腺激素(parathyroid, iPTH)(放射免疫試劑盒檢測，德國拜爾公司)；beta-Ⅰ型膠原羧基末端肽(beta-type Ⅰ collagen terminal peptide, beta-CTX)，Ⅰ型前膠原氨基末端肽(type Ⅰ procollagen amino-terminal peptide, PINP)(Elecsys 2010型免疫分析儀檢測，美國羅氏公司)；成纖維細(xì)胞生長因子23(fibroblast growth factor23, FGF 23)(ELISA試劑盒檢測，美國R&D System)。

分別于試驗(yàn)開始時(shí)和試驗(yàn)結(jié)束時(shí)測量患者的跟骨骨密度(因糖尿病足截肢的患者除外)，依據(jù)T值判斷是否為骨質(zhì)疏松癥患者：T≤-2.5為骨質(zhì)疏松；-2.5

分別于試驗(yàn)開始前和試驗(yàn)結(jié)束時(shí)測量患者的脈搏波傳導(dǎo)速度(pulse wave velocity, PWV)。患者取仰臥位，儀器(VP-1000，日本Colin株式會(huì)社)自動(dòng)測量并記錄患者上臂至腳踝之間的PWV，取患者平穩(wěn)狀態(tài)下3次測量的平均值記為該患者的PWV。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較 各組患者一般情況比較(表1)，各組患者的年齡、性別、透析齡、體重和原發(fā)病所占的比例等指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。試驗(yàn)分組均衡性良好，具有可比性。

指標(biāo)HD組HF組HP組年齡 (歲)58.6±10.152.4±9.055.7±12.4性別 (男/女)19/1620/1518/17透析齡 (月)18.9±10.517.5±9.720.4±13.1體重 (kg)65.1±9.861.2±7.360.7±10.3原發(fā)病(例數(shù)) 慢性腎小球腎炎141510 糖尿病腎病10912 高血壓腎病798 其他原因?qū)е碌?終末期腎病425

2.2 不同血液凈化方式對骨代謝的影響 與HD組相比，HF組和HP組的血磷水平顯著降低(P<0.05)；HF組和HP組的FGF23水平明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；HP組的beta-CTX水平顯著下降(P<0.05)。與HF組相比，HP組iPTH水平和beta-CTX水平顯著下降(P<0.05，表2)。

同一組別內(nèi)，與試驗(yàn)開始時(shí)相比，試驗(yàn)結(jié)束時(shí)HD組的血磷和iPTH水平上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；HF組的FGF23水平下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；HP組的iPTH、FGF23、beta-CTX水平下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

HD組治療前治療8個(gè)月后HF組治療前治療8個(gè)月后HP組治療前治療8個(gè)月后Ca (mmol/L)2.31±0.382.26±0.322.28±0.312.26±0.292.17±0.242.29±0.33 P (mmol/L)2.27±0.542.73±0.83③2.31±0.712.34±0.38①2.36±0.532.17±0.62①iPTH (pg/ml)438.7±41.0453.2±44.2③464.2±43.1455.3±37.6458.3±49.2370.9±35.5①②③FGF23 (ng/ml)452.8±90.1458.9±99.7450.7±88.6410.3±99.5①③459.9±76.1408.7±89.9①③beta-CTX (ng/ml)2.77±1.622.88±1.342.69±1.772.65±1.312.74±1.262.01±1.34①②③PINP (ng/ml)151.3±50.2163.3±43.7 152.2±37.6148.8±40.7157.9±31.2146.6±36.7

注：與HD組比較，①P<0.05，與HF組比較，②P<0.05，與試驗(yàn)前比較，③P<0.05。Ca，血鈣。P，血磷。iPTH，甲狀旁腺激素。FGF23，成纖維細(xì)胞生長因子23。beta-CTX，beta-Ⅰ型膠原羧基末端肽。PINP，Ⅰ型前膠原氨基末端肽。HD組：血液透析組，HF組：血液透析+血液透析濾過組，HP組：血液透析+血液灌流組

2.3 不同血液凈化方式對骨質(zhì)疏松癥患病率的影響 試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，HD組患者的骨質(zhì)疏松癥患病率呈上升的趨勢[(8/34)vs(9/34)]，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HF組患者的骨質(zhì)疏松癥患病率無變化[(7/35)vs(7/35)]。HD組患者的骨質(zhì)疏松癥患病率呈下降的趨勢[(8/35)vs(6/35)]，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 不同血液凈化方式對PWV的影響 如圖1所示，試驗(yàn)開始時(shí)，各組PWV差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，各組患者的PWV均有所上升，其中HD組[(650±54)vs(519±32) cm/s]和HF組[(590±29)vs(515±47) cm/s]與試驗(yàn)開始時(shí)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而HP組患者的PWV顯著低于HD組[(650±54)vs(530±51) cm/s]和HF組[(590±29)vs(530±51) cm/s](P<0.05)，與試驗(yàn)開始時(shí)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 不同血液凈化方式對PWV的影響

*表示同一時(shí)間與HD組比較P<0.05，#表示同一時(shí)間與HF組比較P<0.05，$表示同一組別內(nèi)試驗(yàn)前后比較P<0.05。HD：血液透析組，HF：血液透析+血液透析濾過組，HP：血液透析+血液灌流組

3 討 論

本研究探討了單純血液透析，血液透析+血液透析濾過和血液透析+血液灌流對維持性血液透析患者骨代謝的影響。研究結(jié)果表明，血液透析+血液透析濾過和血液透析+血液灌流改善患者骨代謝的效果優(yōu)于單純進(jìn)行血液透析的尿毒癥患者，而血液透析+血液灌流的作用效果更加明顯。

隨著腎功能的衰竭，尿磷排除減少，因此血磷濃度開始升高。過高的磷會(huì)與鈣結(jié)合成磷酸鈣繼而沉積于軟組織引起異位鈣化(例如沉積于血管，可引起血管鈣化)，并促使血鈣濃度降低[4, 5]。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，單純血液透析患者的血磷濃度上升得最多，而血液透析+血液透析濾過和血液透析+血液灌流均可明顯抑制血磷上升，其中血液透析+血液灌流的抑制效果更加明顯。PWV的升高對維持性血液透析患者發(fā)生骨質(zhì)疏松有提示作用[6]，因此，本研究使用PWV評價(jià)了各組患者動(dòng)脈的硬化程度。研究結(jié)果表明，血液透析+血液透析濾過和血液透析+血液灌流患者的PWV顯著低于單純血液透析患者，其中血液透析+血液灌流預(yù)防PWV上升的效果更明顯，提示聯(lián)合血液灌流對保持動(dòng)脈彈性有益。 而各組患者試驗(yàn)前后的血鈣濃度差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，雖然透析鈣的作用會(huì)使血鈣暫時(shí)升高，但是有研究證據(jù)顯示透析鈣對維持性血液透析患者的骨代謝指標(biāo)無顯著影響[7]，我們認(rèn)為這可能是由于尿毒癥繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)促使血鈣代償性升高導(dǎo)致的。

鈣磷代謝異常刺激FGF23分泌，進(jìn)而引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，促使iPTH分泌增多，iPTH的異常分泌導(dǎo)致體內(nèi)成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞活性失衡，引起高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松[8-10]。本研究結(jié)果表明，試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，單純血液透析患者體內(nèi)iPTH和FGF23的水平呈上升趨勢；而血液透析+血液濾過和血液透析+血液灌流患者的iPTH和FGF23水平均有所下降。其中，血液透析+血液灌流患者下降得更明顯。骨基質(zhì)的有機(jī)成分含量最多的是I型膠原(占90%以上)，當(dāng)骨質(zhì)吸收溶解時(shí)，Ⅰ型膠原被降解成小片段，beta-CTX是被廣泛應(yīng)用的I型膠原標(biāo)志物，反應(yīng)破骨細(xì)胞的活性。PINP是成骨細(xì)胞合成Ⅰ型膠原時(shí)的一種附產(chǎn)物，反應(yīng)成骨細(xì)胞的活性[11, 12]。繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)時(shí)，成骨活性與破骨活性均增高，但破骨活性高于成骨活性。本研究發(fā)現(xiàn)，單純血液透析患者血中beta-CTX和PINP呈上升趨勢，而血液透析+血液透析濾過和血液透析+血液灌流均可不同程度地預(yù)防beta-CTX和PINP上升，而血液透析+血液灌流預(yù)防beta-CTX上升的效果更明顯。

尿毒癥毒素可分為小分子毒素(分子量≤500 Da)，中分子毒素(500 Da<分子量≤5000 Da)和大分子毒素(分子量>5000 Da)。不同的血液凈化方式對不同分子量毒素的清除能力有所不同。雖然磷的相對分子量很小，但血液中的磷多以結(jié)合態(tài)存在，與蛋白質(zhì)形成磷蛋白復(fù)合物成為中、大分子物質(zhì)。iPTH是最常見的中分子物質(zhì)，beta-CTX和FGF23也屬于中分子物質(zhì)，而PINP則屬于大分子物質(zhì)。單純的血液透析對中、大分子毒素的清除作用有限。血液濾過利用生物膜的對流和彌散作用，可以有效清除中分子毒素。本研究的結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合血液濾過可以有效清除FGF23。而血液灌流利用特異性和非特異性吸附作用，能有效清除中、大分子毒素。本研究的實(shí)驗(yàn)結(jié)果也表明，聯(lián)合血液灌流對血磷和iPTH的清除效果最好。

雖然本研究的結(jié)果顯示，聯(lián)合血液灌流對血磷和iPTH的清除效果最好，但是本研究未發(fā)現(xiàn)這幾種血液凈化方式對骨質(zhì)疏松的患病率產(chǎn)生明顯的影響。這可能與本研究觀察時(shí)間較短，樣本量較小有關(guān)。因此，不同的血液凈化方式對維持性血液透析患者骨代謝的遠(yuǎn)期作用值得進(jìn)一步研究。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合血液透析濾過，特別是聯(lián)合血液灌流較單純地進(jìn)行血液透析，對改善維持性血液透析患者骨代謝的效果更明顯。