長春新堿聯合糖皮質激素治療11例嬰兒期Kasabach?Merritt綜合征

肖媛媛 徐子剛 徐哲 向欣 劉盈 馬琳 楊舟

100045北京，國家兒童醫學中心 首都醫科大學附屬北京兒童醫院皮膚科

Kasabach?Merritt綜合征又稱血管瘤伴血小板減少綜合征（Kasabach?Merrittsyndrome，K?M綜合征），即血管瘤和血管畸形伴發血小板減少，多為卡波西樣血管內皮瘤（KHE）導致，表現為瘤體迅速增大，血小板迅速減少，微血管病性溶血性貧血，消耗性凝血功能障礙和低纖維蛋白原血癥，病情的發生、發展異常兇險，易出現危及生命的多器官出血，約80%發生在生后第1年，病死率為10%～37%［1］。我們總結11例K?M綜合征患兒的臨床表現、實驗室檢查、治療方法及轉歸，探討K?M綜合征的有效治療方案。

一、一般資料

分析2015年6月至2017年6月在我科診斷、治療及隨訪的K?M綜合征患兒11例。男4例，女7例，就診年齡1～212（87.91±72.01）d，血管瘤發病年齡為1～46（9.27±15.87）d，血小板下降的年齡為1～212（79.18±69.44）d。

二、臨床資料

1.皮損外觀：瘤體多呈紫紅色斑塊，質地偏硬（圖1），其中5例瘤體周圍伴有皮膚紫癜。1例合并淋巴管瘤，臨床表現為暗紅色斑塊旁皮色質韌腫物。

2.皮損部位：11例患兒中皮損位于頭頸部3例，四肢3例，軀干部5例。2例僅侵犯淺層皮膚或皮下組織，其他9例廣泛侵犯肌肉及相鄰骨骼。

3.血液系統改變：11例均有明顯血小板減少、貧血，9例伴消耗性凝血功能不全。患兒首診血常規檢查示血小板計數（4～32）×109/L，血紅蛋白67～110 g/L，凝血功能檢查顯示纖維蛋白原0.55～3.62 g/L。

4.影像學資料：11例均行B型超聲檢查，提示軟組織增厚，血供豐富，邊界不清，考慮血管瘤。4例行增強CT，提示腫瘤處高密度影。7例行增強磁共振成像（MRI），提示彌漫增厚的軟組織密度影，增強后瘤灶明顯強化。

三、診斷及治療

5例在治療后期血小板穩定后進行皮損組織病理檢查，結果均顯示為KHE：腫瘤位于真皮下層，由內皮細胞、毛細血管和裂隙樣管腔組成，可見上皮樣細胞巢。另6例無法行病理檢查，根據臨床表現、血小板計數及影像學檢查結果，診斷為K?M綜合征。

患兒接受治療時的年齡為5～212（88.27±71.54）d，口服潑尼松起始劑量為2 ～ 5mg·kg?1·d?1，同時靜脈注射長春新堿0.05mg/kg，每周1次，連續6～8次，以后根據皮損恢復情況改為每月1次，再應用1～4次。治療結果見圖1。1例患兒治療共5周后，血小板仍沒有恢復正常，聯合使用靜脈栓塞后，血小板恢復正常，并可維持。10例患兒治療（1.8±1.23）周后血小板計數達到正常水平，治療（3.6±1.26）周后纖維蛋白原恢復正常，治療（3.9±0.74）周后血管瘤開始軟化或縮小。合并淋巴管瘤的例1血管瘤部分變軟，淋巴管瘤無變化。10例治療有效的患兒應用長春新堿治療（8.4±1.84）次。10例患兒治療至第5周時開始，潑尼松每2～4周減量25%，減至0.5 ～ 1mg·kg?1·d?1后維持治療，此后每3個月減少12.5%。潑尼松減量期間，血管瘤也可明顯縮小。例2在治療18個月后，病情出現反復，患側下肢疼痛，行走受限，但血小板正常；增強MRI顯示，腫瘤向內生長侵犯脛骨。再次加用長春新堿每周1次，連續6次后，臨床癥狀緩解不明顯，換用西羅莫司1mg/（m2·d）治療1周后，殘余瘤體明顯變軟，患兒可正常行走，此后維持西羅莫司治療，目前正在隨訪中。

四、不良反應及隨訪

11例患兒治療2個月后，均出現庫欣貌，但減量及停藥后癥狀逐漸消失。均未出現神經毒性反應、消化道癥狀、骨髓抑制或脫發等不良反應。治療期間全部患兒每月復查肝、腎功能和血糖、電解質及血常規，除血小板外，其他均未出現異常。

截至2018年6月，全部患兒均在隨訪中，其中9例治療有效的患者在治療（21.0±3.16）個月后已停用全部藥物。停藥后，腫瘤未再增大，血小板持續穩定。1例改用西羅莫司治療的患者，目前尚未停藥。1例在聯合靜脈栓塞治療后，局部皮損破潰，經抗感染清創后，皮損減輕，同時血小板趨于穩定，此后，逐漸停用全部藥物。

圖1 4例Kasabach?Merritt綜合征患兒治療前后對比 例1治療前右膝關節呈屈曲狀無法伸直；治療21個月后，血管瘤有明顯消退，膝關節活動自如。例2治療前，由于瘤體腫大，左下肢明顯較右下肢粗壯；治療18個月后，雙下肢粗細基本一致。例3治療前瘤體腫大伴水腫，陰莖及陰囊明顯腫大；治療18個月后，瘤體明顯縮小，水腫消失，陰囊及陰莖恢復正常形態。例4治療前瘤體腫大伴水腫，髖關節外展費力；治療12個月后，瘤體縮小，髖關節外展自如

五、討論

本病治療的主要目的在于縮小瘤體，控制血小板數量和減少出血。盡管國內外專家已制定了相關共識［2?3］，但本病的治療指南仍處于研討中。單純使用糖皮質激素治療K?M綜合征的有效率從完全無效到完全治愈不等，平均有效率為70%［4?5］。很多學者推薦糖皮質激素聯合長春新堿作為本病的一線治療方案［2，6?7］。長春新堿的推薦治療劑量為每次0.03～0.05mg/kg，開始為每周1次，腫瘤明顯縮小后根據具體情況適當延長用藥間隔。在本組患兒中，我們采用糖皮質激素2 ～ 5mg·kg?1·d?1聯合長春新堿每次0.05mg/kg每周1次治療，在瘤體縮小及血小板穩定后，根據具體情況逐步減少糖皮質激素的使用劑量。10例治療好轉的患兒，長春新堿注射治療（8.0±1.89）次，治療期間除糖皮質激素相關的不良反應外，未出現其他不適。經治療后11例患兒正常存活，3例已經停止治療。這些患兒血管瘤均縮小，血小板穩定，與文獻報道基本吻合［8］。但合并淋巴管瘤的例1患兒停藥時（治療21個月）血管瘤明顯縮小，而淋巴管瘤無任何改變。例2在治療18個月時出現病情反復，再次應用長春新堿效果不明顯，換用口服西羅莫司后，臨床癥狀明顯改善，提示當KHE明顯增生但不伴有K?M綜合征時，如果無手術指征，可考慮口服西羅莫司治療，而常規糖皮質激素合并長春新堿對此治療效果欠佳。有學者把口服西羅莫司作為應用糖皮質激素合并長春新堿治療K?M綜合征失敗的替代藥品［8?9］。

采用潑尼松2～4mg·kg?1·d?1聯合長春新堿治療［10?13］一般可控制K?M綜合征病情。而單純采用潑尼松4～5mg·kg?1·d?1或地塞米松1mg·kg?1·d?1治療時［8，14?16］，無法控制病情，加用長春新堿治療后大部分患兒的病情得以控制，但仍有少數患兒需要加用靜脈栓塞或者換用西羅莫司才得以控制病情。本組患兒中也有1例開始應用潑尼松5mg·kg?1·d?1聯合長春新堿治療無效后，加用靜脈栓塞治療，病情才得以穩定；1例患兒雖然治療初期有效，但在病程后期需換用西羅莫司才得以控制瘤體增長。而其他8例患兒在初期應用潑尼松2～4mg·kg?1·d?1并聯合長春新堿治療后，病情即可得到控制，與文獻報道一致［10?16］。因此，在衡量使用糖皮質激素的效果及可能產生的不良反應后，建議在治療初期應用潑尼松2～4mg·kg?1·d?1聯合長春新堿治療，若應用5周后病情仍不穩定，可考慮加用靜脈栓塞治療或換為西羅莫司治療。對于本病而言，單純增加糖皮質激素的治療劑量效果并不肯定，同時可能增大患兒繼發感染的風險，故不推薦這種治療方案。

既往文獻報道長春新堿可能產生的不良反應僅表現為胃腸道反應，如便秘、腹瀉等［8，15］，尚未見嚴重不良反應。本組患兒在治療過程中，均未出現上述不良反應。

綜上所述，糖皮質激素聯合長春新堿對K?M綜合征療效顯著；療效不明顯時，可考慮加用靜脈栓塞或者換用西羅莫司治療。