伴手掌疼痛性皮疹的皮肌炎合并致死性急進性間質性肺病四例臨床分析

魯靜浩 劉超凡 周行 胡東艷 辛崇美 朱鷺冰 李明

200032上海，復旦大學附屬中山醫院皮膚科

皮肌炎是一種常見的自身免疫病，累及橫紋肌和皮膚，可并發內臟損害。間質性肺病（interstitial lung disease，ILD）是皮肌炎患者的主要死因之一，其中急進性ILD患者肺部病情進展極快，預后更差［1］。皮肌炎皮疹多分布于光暴露部位，如雙上眼瞼Heliotrope斑、指關節伸側Gottron丘疹/Gottron征和頸胸V字區紅斑等，而手掌側皮疹少見，主要見于“技工手”［2］。值得注意的是，國外近10年報道4例皮肌炎合并急進性ILD患者的手掌疼痛性紅色皮疹［3?4］，該皮疹雖罕見，但患者預后較差。上海市醫學科技查新委員會檢索顯示，國內至今未見類似報道。2014年12月至2017年4月，復旦大學附屬中山醫院皮膚科診治4例伴發手掌疼痛性紅色皮疹及急進性ILD的皮肌炎患者，現報道如下。

臨床資料

4例中女3例（例1～3），男1例（例4），年齡47～59歲。4例均無眼瞼Heliotrope斑，例1、例3可見指關節伸側Gottron征。4例面、頸或背部可見輕度皮膚異色病樣疹，表現為散在淡紅色斑片，表面少許痂屑，伴輕度毛細血管擴張、色素沉著/減退斑和輕度表皮萎縮。4例患者共同表現為雙手掌部、指掌部（以掌部關節和指間關節的屈側、末節指腹為主）和手指的側面（以橈側為主）多發綠豆至豌豆大小紅色堅實丘疹或結節（圖1），部分表面覆少許白色鱗屑，自覺輕中度疼痛或觸痛，在外院多誤診為接觸性皮炎、濕疹或多形紅斑。例1下肢近端肌肉輕度壓痛，肌酸激酶（CK）升高，肌電圖示輕度非活動性肌源性損害。另3例無肌壓痛，肌力正常，CK正常，肌電圖未見肌源性損害。例1、2、4有游走性關節痛，例3無明顯關節痛。4例均有活動后氣急，并呈急進性進展的肺損害，聽診可聞及雙下肺吸氣末velcro啰音；高分辨率CT隨訪（圖2），提示單側或雙側少許間質性炎癥和胸膜反應，快速發展至雙肺多發毛玻璃樣斑片影、彌漫性滲出；肺功能檢查示通氣功能和彌散功能進行性減退，在出現呼吸困難癥狀后，短期內（2～4周）即進展為I型呼吸衰竭（持續低氧血癥，氧分壓＜60mmHg）。胸部超聲心動圖示肺動脈壓力正常，無心臟損害（如心律失常、肌鈣蛋白陽性）、消化道損害（如吞咽困難、食管反流、胃腸功能障礙）或其他系統損害。例1～4從出現掌部皮疹至出現呼吸衰竭時間分別為2個月、2個月、3周、5個月。例1、例3既往有高血壓病史，用藥后血壓控制滿意，無其他系統病史；例2、例4既往體健。4例均無結締組織病或各系統腫瘤家族史。

實驗室及組織病理檢查

一、實驗室檢查

入院時4例患者均有輕度貧血，例1、2、3血紅蛋白104～114 g/L，例4血紅蛋白120 g/L（130～175 g/L），4例白細胞總數及分類、血小板計數均正常，C反應蛋白均升高至22～48mg/L，紅細胞沉降率升高至52～74mm/1 h。例1CK升高至677U/L，CK同工酶MM亞型升高為656 U/L外，另3例CK均正常，但例2、例4丙氨酸轉氨酶升高至82～91U/L，天冬氨酸轉氨酶升高至85～118 U/L。除例1抗核抗體陽性（核型為顆粒型，滴度1∶100）外，另3例抗核抗體均陰性。4例患者抗可提取性核抗原抗體（包括抗Jo?1抗體）、抗雙鏈DNA抗體、抗環瓜氨酸肽抗體、抗中性粒細胞胞質抗體和類風濕因子、結核桿菌感染（結核感染T細胞酶聯免疫斑點試驗）均為陰性。例2、3、4抗黑素瘤分化相關基因（melanoma differentiation?associated gene，MDA）5抗體陽性，為256～ 596 U/Ml，例1陰性（＜ 100 U/ml）。例1、例2患者1-3-β-D葡聚糖（G試驗）352～508（參考值＜100），例3、例4G試驗陰性。4例患者9項呼吸道感染病原體（嗜肺軍團菌、肺炎支原體、Q熱立克次體、肺炎衣原體、甲型乙型流感病毒、副流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒）IgM抗體檢測均陰性。例2痰培養示肺炎克雷伯桿菌陽性，另3例痰培養陰性。4例隱球菌莢膜抗原定性（乳膠凝集法）均陰性。

圖1 4例患者雙手掌、指掌部和側面多發綠豆至豌豆大小觸痛性紅色質硬丘疹或結節

圖2 例1肺部高分辨率CT

二、組織病理檢查

例2和例4分別行右手中指和右手示指掌側結節活檢，組織病理表現為表皮角化過度，棘層輕度肥厚；真皮淺深層血管周圍少量淋巴細胞浸潤，血管、附屬器周圍可見數量不等的黏蛋白樣物質沉積，阿辛藍染色陽性。見圖3。

診斷和治療經過

一、診斷

根據1975年Bohan和Peter提出的皮肌炎診斷標準，例1診斷為皮肌炎伴ILD。按照臨床無肌病性皮肌炎（clinicallyamyopathic dermatomyositis，CADM）皮損診斷標準［5］，例3符合1條主要標準（Gottron征）與2條次要標準（甲皺襞瘀點及甲小皮增生、皮膚異色癥樣疹），故可診斷為CADM。例2和例4則符合CADM的特殊亞型，即抗MDA5抗體陽性伴特征性皮損（掌痛性丘疹或皮膚潰瘍）和ILD且不伴或僅有輕度肌炎［6］。

二、治療經過

例1入院時肺HRCT示ILD（兩肺近胸膜下少量），予甲潑尼龍40mg/d靜脈滴注，肌酶漸降至正常，之后甲潑尼龍開始減量，5周后減為潑尼松35mg/d。此時突發氣急伴發熱，復查CT示兩肺彌漫性間質性炎癥。血氣分析示Ⅰ型呼吸衰竭（血氧分壓47mmHg，1mmHg=0.133 kPa），伴低蛋白血癥（白蛋白25 g/L），予持續面罩機械通氣，靜脈滴注美羅培南3 g/d、莫西沙星0.4 g/d，口服復方磺胺甲噁唑6粒/d，靜脈滴注甲潑尼龍80mg/d及人丙種球蛋白20 g/d共5 d，患者仍呈持續性低氧血癥，呼吸困難進行性加重，最終死于呼吸衰竭。

例2手掌皮疹出現1個月后，CT示右下肺少量炎癥伴胸膜反應。之后進行性加重，CT示雙下肺多發滲出伴條索狀影，肺功能檢查示中度限制性通氣功能障礙，彌散功能重度減退。外院予多種抗生素治療無效后入我院，血氣分析示Ⅰ型呼吸衰竭（血氧分壓53mmHg），予持續面罩機械通氣，靜脈滴注甲潑尼龍80mg/d抗炎，因效果不佳予甲潑尼龍160～240mg/d沖擊6 d，500mg/d沖擊3 d，并予人丙種球蛋白20 g/d共5 d，因一過性發熱伴G試驗強陽性，予靜脈滴注美羅培南3 g/d、伏立康唑400mg/d，口服復方磺胺甲噁唑6粒/d，之后甲潑尼龍減為80～160mg/d，但CT示ILD范圍逐漸從下肺擴展至上肺，入院4周后死于呼吸衰竭。

例3手掌皮疹、氣急癥狀出現不足4周時出現Ⅰ型呼吸衰竭（血氧分壓49mmHg），來我院予面罩吸氧機械通氣，靜脈滴注甲潑尼龍80mg/d并人丙種球蛋白20 g/d共5 d，口服環孢素100mg/d，同時靜脈滴注莫西沙星0.4 g/d、美羅培南3 g/d。1周后因發熱伴輕度鵝口瘡加用氟康唑0.2 g/d靜脈滴注，但血氧分壓持續低下，于入院3周后死于呼吸衰竭。

例4手掌皮疹伴疼痛半年、活動后氣促20 d入院，肺功能示通氣功能與彌散功能重度減退，予甲潑尼龍80mg/d、吡非尼酮300mg/d后氣促曾短期好轉，但數天后突發氣急伴發熱，血氣分析示Ⅰ型呼吸衰竭（血氧分壓35mmHg），予氣管插管、呼吸機輔助通氣，加用抗生素預防感染，靜脈滴注白蛋白及化痰解痙等治療，2周后仍因呼吸衰竭死亡。

討 論

皮肌炎皮損表現差異較大，分布在手掌指關節和指間關節伸側的Gottron征/丘疹屬于皮肌炎具診斷意義的皮疹［5］。皮肌炎患者掌部皮疹很少見，在少數皮肌炎尤其是CADM患者，可見到“技工手”［7］，表現為過度角化、脫屑、粗糙裂隙，主要分布于拇指尺側、示指橈側，也可累及掌部，皮疹為膚色，一般無疼痛感（但皮膚裂痕較深時可有疼痛）。毛秋霞等［8］近期報道伴反向Gottron丘疹的皮肌炎3例，其皮疹不伴疼痛等癥狀。本文患者掌部皮疹除分布在反向Gottron丘疹的典型部位即掌指關節和指間關節的屈側，還累及手掌和指的側面，表現為綠豆至豌豆大小紅色丘疹或結節，伴自覺疼痛或觸痛，與“技工手”和反向Gottron丘疹均有差異。由于上述手掌部皮疹均分布于易受壓或受創傷的部位，組織學特點為血管周圍炎癥和間質病變，加上該處神經小體、游離神經末梢等感覺神經較為豐富，故可能引發疼痛。

圖3 例2右手中指指掌部皮損組織病理

1975年，Bohan和Peter提出的皮肌炎診斷標準簡單易記，敏感性較高，目前臨床醫師大多應用該標準，但未涵蓋占皮肌炎病例20%的CADM。CADM指皮肌炎特征性皮疹持續6個月以上，無肌炎臨床表現，但可有亞臨床輕微或可疑肌源性損害［9］。CADM主要依據皮損診斷［5］。對2016年10月以前包含歐美和亞洲等不同地區種族人群的多項研究進行Meta分析發現，抗MDA5抗體是CADM診斷性抗體（敏感性 ＞ 69%，特異性 ＞ 99%）［10］。抗MDA5抗體陽性伴特征性皮損（掌痛性丘疹或皮膚潰瘍）和ILD尤其是急進性ILD且肌炎輕或無，是CADM新亞型［6，11］，本文例2和例4符合該亞型診斷。

ILD的病理基礎是彌漫性肺實質、肺泡炎癥和間質纖維化［12］，可分為急進性、次急進性和慢性3種，其中，急進性ILD最為兇險，一般從出現呼吸癥狀或診斷ILD到發生呼吸衰竭的間隔＜3個月［13］。皮肌炎伴急進性ILD在發病早期難以識別、預測，故死亡率極高，但隨免疫抑制劑不斷開發研究，在急進性ILD發生早期聯用多種免疫抑制劑，可以使部分患者病情得到逆轉［4］。我們查閱PubMed數據庫發現，截至2017年10月，文獻報道不足10例皮肌炎合并急進性ILD患者出現掌痛性皮疹。2007年，Sasaki等［3］報道1例54歲日本女性，雙手掌疼痛性紅色丘疹2個月伴發熱1周入院，患者有Helitrope斑和Gottron征，無肌損害，CT示雙側肺底毛玻璃樣陰影。予口服潑尼松60mg/d抗炎，1周后ILD急速進展，又予甲潑尼龍1 g/d及環孢素500mg/d無效，2周后死于呼吸衰竭。2017年，Koguchi?Yoshioka等［4］報道3例57～66歲日本女性，有Helitrope斑和Gottron丘疹/征和手掌紅色斑丘疹，有輕度肌炎，均發生急進性ILD，抗MDA5抗體都呈陽性（190～ 213U/Ml）。其中2例CT表現為右下肺毛玻璃樣陰影，予口服潑尼松1mg·kg-1·d-1、他克莫司5mg/d和靜脈滴注環磷酰胺（每2周500mg/m2）、丙種球蛋白400mg·kg-1·d-1沖擊5 d，4～7個療程后緩解；1例CT表現為雙下肺毛玻璃樣陰影，予口服潑尼松1mg·kg-1·d-1、他克莫司5mg/d并靜脈滴注環磷酰胺750mg/m2和丙種球蛋白后肺損害仍進展，予靜脈滴注甲潑尼龍1 g/d沖擊3 d無效，1個月后死亡。

本文4例皮肌炎患者，除了掌痛性皮疹，都有皮膚異色病樣疹。1例有肌損害，3例無肌損害。3例抗MDA5抗體陽性，1例陰性。在掌皮疹出現3周至5個月后發生急進性ILD并致呼吸衰竭。病理表現與既往文獻報道類似。遺憾的是，4例患者發生Ⅰ型呼吸衰竭后，雖經呼吸機輔助通氣、抗炎、抗免疫和支持治療，肺部損害和低氧血癥仍持續惡化，最終均未能挽回生命。Koguchi?Yoshioka等［4］在早期聯用大劑量糖皮質激素、兩種免疫抑制劑和丙種球蛋白后挽回2例患者生命，提示發病早期尤其是在發生呼吸衰竭前及時加強抗炎和免疫抑制治療極其重要。

對于急進性ILD患者出現掌痛性皮疹，曾有學者推測其發生原因可能為患者接觸了某些誘因，刺激機體免疫系統攻擊手掌皮膚和肺所具有的某種共同抗原（如血管或間質的某種成分）從而致病［3?4，11］。若見到類似皮疹，建議及早活檢以排除其他需鑒別的疾病如接觸性皮炎、多形紅斑、技工手等。

綜上所述，我們在國內首次報道4例以手掌紅色疼痛性皮疹為主要皮損表現的皮肌炎合并致死性急進性ILD。皮肌炎患者若出現手掌紅色疼痛性皮疹，可能預示發生急進性ILD，值得臨床警惕。但本研究總例數過少，有待今后進一步開展大樣本臨床研究來驗證，尤其需闡明手掌痛性皮疹與其他對急進性ILD具有較高提示意義的征象如抗MDA5抗體等之間的關聯。

志謝上海交通大學附屬瑞金醫院曹華教授協助檢測血清抗MDA5抗體