致殘性全硬化性硬斑病六例臨床病理特點分析

張韡 陳浩 徐秀蓮 姜祎群 曾學思 孫建方

210042南京，中國醫學科學院 北京協和醫學院 皮膚病醫院病理科

致殘性全硬化性硬斑病（disabling pansclerotic morphea，DPM）是一種罕見的致殘性、兒童期發病的硬斑病變異型［1］，常累及四肢，造成真皮、皮下脂肪組織、筋膜、肌肉甚至骨骼硬化、炎癥，嚴重者致殘。現將我們近10年診治的6例患者的臨床、病理表現及隨訪情況總結如下。

臨床資料

1.一般資料：2007年9月至2017年9月中國醫學科學院皮膚病醫院病理科經臨床和（或）組織病理學確診的6例DPM患者，男4例，女2例，發病年齡3～10歲，平均6.5歲；發病至確診時間2～10年，平均6.2年。曾在外院反復以皮膚僵硬攣縮、皮膚萎縮、硬皮病等治療無效。臨床特征見表1。無雷諾現象及內臟器官受累證據。

2.皮損特征：6例患者初發皮損均為一側上肢或下肢的灰褐色斑片，緊繃，觸之韌，后逐漸蔓延至整個肢體，可累及臨近關節。病變部位皮膚均出現萎縮、變薄、緊繃，肢體變細變短，均合并肌肉萎縮，表面可見深部粗大靜脈顯露（圖1）。

圖1 致殘性全硬化性硬斑病臨床表現

3.實驗室檢查：6例患者抗核抗體及抗可提取性核抗原抗體譜檢查均未見異常。外周血檢查均未見嗜酸性粒細胞升高及高γ免疫球蛋白血癥。

4.影像學檢查：6例骨皮質光整，骨小梁清晰，未見骨質異常。1例出現左膝關節半月板損傷、關節炎，其余5例關節間隙均對稱無異常。骨質掃描6例均未見異常。

組織病理檢查

3例患者下肢皮膚攣縮處皮損組織病理：表皮萎縮變薄，基底層色素增加，真皮中下部膠原纖維明顯增生、粗大、硬化，部分均質化改變，并呈寬束狀延伸至皮下及深部組織，附屬器結構減少、被擠壓，血管及附屬器周圍見少量淋巴細胞及漿細胞浸潤。皮下脂肪及深部組織血管減少、被擠壓，管壁增厚（圖2）。

治療及隨訪

6例患者，均每日3次口服脈管復康片（4片/次）、復方丹參片（2片/次）、維生素E膠丸（0.2 g/次），外用醋酸氟輕松搽劑及維生素E二甲基亞砜搽劑，用藥3個月至半年后，患者皮損表皮輕度軟化，但整體病變均呈進行性發展，無明顯好轉。隨訪3～8年，患者均未出現雷諾現象及內臟受累，但受累肢體均明顯攣縮、變細，關節功能障礙。

表1 6例致殘性全硬化性硬斑病臨床特征

圖2 致殘性全硬化性硬斑病組織病理學表現（HE染色） 真皮中下部、皮下脂肪區域及深部組織膠原纖維明顯增生、粗大、硬化，部分呈均質化改變；汗腺組織被真皮內增生的膠原纖維擠壓及被孤立現象（紅色箭頭處）

討 論

Diaz?Perez等［2］于1980年最早報道14例DPM患兒，皮損均位于四肢，其后陸續出現個別非典型病例，如成年期發病的病例［3?4］，均進展迅速，累及全身及內臟系統，也有報道受累兒童的患處皮膚發生鱗狀細胞癌［5?6］。此病的發病機制尚不清楚。目前認為它的發病過程涉及多種因素，其中3個主要致病因素為血管損傷、T細胞激活與纖維母細胞合成變性的結締組織。利用小鼠模型微衛星標記研究發現，在15q染色體上一段包含原纖維蛋白1基因的兩厘米區域內存在硬皮病的易感基因位點，然而，尚未報道與該病有關的基因突變位點［7］。

DPM的診斷主要依靠典型的臨床特點結合組織病理，通常無內臟受累及雷諾現象。與局限性硬皮病相比，DPM通常早發，且病情逐漸進展，肢體萎縮，鄰近關節功能障礙。本組病例中患兒的臨床表現與文獻中的經典描述類似，但外周血檢查均未見嗜酸性粒細胞升高及高γ免疫球蛋白血癥。

結合本文6例患者的特點與既往文獻對于DPM的描述，本病主要特點包括：兒童期起病，發病年齡1 ～ 14歲［1，7］；好發于四肢伸側，初發表現為皮膚灰褐色斑，緊繃，觸之韌，其后病變逐漸硬化、攣縮，蔓延至整個肢體，可累及臨近關節；很少侵犯內臟或不顯著，無雷諾現象；病情逐漸進展，早期可呈線狀硬斑病或Parry?Romberg綜合征改變，最終可致肢體萎縮，鄰近關節功能障礙，但通常始終無內臟受累及雷諾現象［7］；抗核抗體及抗可提取性核抗原抗體譜通常無異常，可伴隨有高γ免疫球蛋白血癥及外周血嗜酸性粒細胞增高［8］；病理學上表現為真皮中下部、皮下脂肪區域，甚至深部組織的膠原纖維明顯增生，粗大硬化，伴有淋巴細胞、漿細胞，甚至嗜酸性粒細胞浸潤。治療方面，該病對常規治療抵抗，甲氨蝶呤［9?10］、嗎替麥考酚酯［11］及光療等已被成功用于治療部分硬斑病，然而目前尚缺乏對于此病大樣本的療效觀察［12?13］。本文6例患者口服及外用改善血液循環藥物后取得一定效果，但整體病變的進展無明顯改善。