銅鹽催化氧氣氧化多組分串聯反應合成多取代喹啉衍生物

，，，

(許昌學院 化學化工學院，河南 許昌461000)

氮雜環普遍存在于有機分子中，常見于活性天然產物和藥物分子中.其中，2-羧基喹啉因具有獨特的藥理活性而得到廣泛關注，因此發展其新的合成方法是有機化學研究的重要內容之一[1-4].眾所周知，自1959年Ugi等人報道四組分反應合成寡肽類物質以來，多組分反應因其良好的原子經濟性和環境友好性等特征而成為有機合成的研究熱點之一[5].經過多年發展，多組分反應在構建氮雜環方面取得了一些重大進展，如構建二氫吡啶結構的Hantzsch反應，構建咪唑環的Radziszewski反應以及構建二氫嘧啶酮的Biginelli反應[6-7].然而關于多組分反應合成喹啉結構的研究還鮮有報道.現本文以一種在三氟甲基磺酸銅催化下，以氧氣為氧化劑，取代苯胺、乙醛酸乙酯、簡單烯烴三者之間發生串聯的Povarov-芳構化反應構建取代喹啉的研究[8].該方法具有操作簡便、官能團兼容性好、綠色環保等優點.

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

循環水式多用真空泵，SHB-III型，鄭州長城科工貿有限公司；旋轉蒸發器，RE52-99型，上海亞榮生化儀器廠；紫外燈，WFH-204B型，杭州齊威儀器有限公司；旋片式真空泵，2XZ型，鄭州長城科工貿有限公司；電熱鼓風干燥箱，101-0型，上海一恒；磁力攪拌器，C-MAG HS7型，德國IKA；分析電子天平，AUY220型，日本島津；核磁共振波譜儀，Advance 400MHz型，Bruker.

取代苯胺、乙醛酸乙酯、取代苯乙烯均為AR，安耐吉試劑；三氟甲基磺酸銅、N-羥基丁二酰亞胺均為AR，北京伊諾凱試劑有限公司；高純氧氣，99.99%，許昌電廠制氧廠；無水硫酸鎂、無水硫酸鈉、石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷均為AR，探索平臺.

1.2 取代喹啉的合成步驟

將取代苯胺(0.2 mmol, 1.0 eq)置于含有磁力轉子的10 mL圓底燒瓶中，先后加入無水1,2-二氯乙烷(2.0 mL)、乙醛酸乙酯(0.2 mmol, 1.0 eq)和事先干燥好的無水硫酸鎂(30 mg)，在氮氣保護下，室溫攪拌1 h；然后加入取代苯乙烯(0.4 mmol, 2.0 eq)、三氟甲基磺酸銅(0.04 mmol, 0.2 eq)、N-羥基丁二酰亞胺(0.04 mmol, 0.2 eq)，在氧氣環境下于60 ℃反應過夜.反應結束后，直接柱色譜分離得到白色至淡黃色固體.

2 結果與討論

2.1 多組分反應合成取代喹啉條件篩選

我們選擇對甲苯胺、乙醛酸乙酯和苯乙烯作為反應模型底物，對銅鹽催化劑、氧化劑、添加劑、反應溶劑、反應溫度等條件進行篩選，確立最佳反應條件，其反應方程式見圖1.

圖1 多組分反應模型方程式

2.1.1 銅鹽催化劑的篩選

我們對銅鹽、鐵鹽及鹽酸等催化劑進行了篩選，結果顯示銅鹽為最好的催化劑，結果如下，多種一價和二價銅鹽都可催化反應進行，其中三氟甲基磺酸銅是最有效的催化劑，反應產率為65%.我們推測，在反應中二價銅被還原為一價銅并生成三氟甲烷磺酸而發揮催化作用，其數據見表1所示.

表1 催化劑對反應的影響

2.1.2 溶劑對反應的影響

對反應溶劑進行篩選，結果顯示甲苯(PhMe)、乙腈(CH3CN)、氯仿(CHCl3)、四氫呋喃(THF)、乙醚(Et2O)、二氯甲烷(DCM)等多種溶劑均可獲得目標產物，其中1,2-二氯乙烷(DCE)為最好的反應溶劑，其反應產率可達85%，具體數值見表2所示.

表2 溶劑對反應的影響

2.1.3 氧化劑對反應的影響

氧化劑對于反應的芳構化過程有著重要影響，氧化能力過弱或過強都不利于反應的順利進行.結果表明，2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)、叔丁基過氧化氫(TBHP)、氧氣(O2)等非金屬單電子氧化劑都可以獲得產物.當加入N-羥基丁二酰亞胺后(NHPI)后，可有效增強O2的氧化能力，反應產率可提高到85%；硝酸鈰銨(CAN)、活性二氧化錳(MnO2)等金屬氧化劑則不能實現反應，具體情況見表3所示.

表3 氧化劑對反應的影響

2.1.4 溫度對反應的影響

溫度對反應活性有重要影響，0 ℃時不能發生反應.隨著溫度升高，反應收率逐漸提高，結果顯示60 ℃為最佳反應溫度，反應收率可達85%，我們推測這是因為隨著溫度升高，氧氣的氧化能力增加所致；而溫度過高時，反應活性過高導致副反應出現，最終反應體系比較混亂，產率又有所下降，其數據見表4所示.

表4 溫度對反應的影響

經過對催化劑、反應溶劑、氧化劑、反應溫度的篩選， “多組分一鍋合成”取代喹啉的最優條件是：三氟甲基磺酸銅為催化劑(0.2 eq)，DCE為最佳反應溶劑，NHPI/O2為氧化劑，最優反應溫度為60 ℃，反應攪拌過夜.

2.2 三組份反應的底物擴展

在得到最優的反應條件后，我們對取代苯胺、乙醛酸酯、烯烴的適用范圍進行考察，得到了一系列多取代喹啉衍生物，結果見圖2所示.

圖2 多組分串聯反應的底物適用性

我們首先對取代苯胺的適用范圍進行了探討，無論是帶有給電子基還是吸電子基，反應都可順利進行，由于吸電子基的引入降低了反應活性，導致產率會有一定程度的下降(4a-4d).接著我們對乙醛酸酯的烷基部分進行考察，除了簡單的鏈狀烷基外，烯烴、芐基、苯環等多種官能團均有較好的耐受性，同時苯環的大位阻效應還會導致產率明顯降低(4e-4h).最后對烯烴進行擴展，我們考察了多種4-取代的苯乙烯，結果表明，4-位取代基對反應產率影響不大，反應體系對多種取代基均有較好的兼容性(4i-4l).

2.3 8-氨基喹啉酰胺C-5位硝基化反應機理

根據實驗現象和已報道的文獻，我們推測反應歷經如下機理，見圖3.首先，取代苯胺和乙醛酸酯發生縮合反應生成亞胺酯中間體5，中間體5在路易斯酸三氟甲基磺酸銅的活化下和烯烴發生C-C偶聯生成四氫喹啉產物6.同時，NHPI和O2反應生成氧自由基氧化物PINO，化合物6在PINO的作用下進行芳構化得到最終產物4.

圖3 推測的反應機理

3 結論

以NHPI 為共催化劑，在溫和條件下建立了銅鹽催化、氧氣氧化的三組份環化-芳構化串聯反應，實現了多取代喹啉的高效簡便合成.體系具有良好的官能團兼容性和較寬的底物適用范圍，反應的副產物為無污染的水分子，原子利用率高、原料廉價易得、操作簡便，為喹啉類生物堿的合成提供了一種高效、綠色制備方法.