Th17細(xì)胞的研究進(jìn)展

溫小云

【摘要】輔助性T細(xì)胞（CD4+）通常分為T(mén)h1型和Th2型，Th1細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ和IL-2，通過(guò)活化巨噬細(xì)胞清除胞內(nèi)病原微生物并介導(dǎo)遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)；Th2細(xì)胞產(chǎn)生IL-4、IL-5和IL-13，清除細(xì)胞外病原微生物并參與變態(tài)反應(yīng)。近年來(lái)，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎等自身免疫病研究中發(fā)現(xiàn)一種特殊產(chǎn)生白介素17（IL-17）的輔助性T細(xì)胞亞群，該型CD4+T細(xì)胞同傳統(tǒng)Th1和Th2細(xì)胞具有明顯不同的特征。此亞群細(xì)胞產(chǎn)生IL-17，IL-6和TNF-α而不產(chǎn)生IFN-γ和IL-4，被稱為T(mén)h17細(xì)胞亞群ul該細(xì)胞是由天然T細(xì)胞前體分化而來(lái)，具有獨(dú)立的分化和發(fā)育調(diào)節(jié)機(jī)制，并特異性地產(chǎn)生IL-17效應(yīng)因子，在自身免疫性疾病和感染性疾病中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。

【關(guān)鍵詞】Th17細(xì)胞；IL-17；CD4+T細(xì)胞；免疫調(diào)節(jié)

1 Th17細(xì)胞與IL-17的生物學(xué)特性

Th17細(xì)胞作為一種效應(yīng)性CD4+T細(xì)胞，其最主要的特征就是分泌IL-17。IL-17與受體結(jié)合后，通過(guò)活化MAP激酶和NW-κB發(fā)揮其生物學(xué)活性。IL-17的主要生物學(xué)功能是促進(jìn)炎性反應(yīng)，與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、多發(fā)性硬化癥、銀屑病和移植排斥反應(yīng)密切相關(guān)。IL-17還可以刺激上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞或成纖維細(xì)胞產(chǎn)生IL-6、急性反應(yīng)蛋白、粒一巨細(xì)胞刺激因子（G-CSF）和前列腺素E2等表達(dá)。因此，適應(yīng)免疫系統(tǒng)可以通過(guò)IL-17和固有免疫系統(tǒng)相聯(lián)系并促進(jìn)炎癥反應(yīng)過(guò)程。但同大多數(shù)炎癥因子相似，在體內(nèi)不同疾病環(huán)境中，IL-17也可能發(fā)揮不同的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)。

2 Th17細(xì)胞的誘導(dǎo)產(chǎn)生和分化及其影響因素

Th17細(xì)胞是一種新型的CD4+效應(yīng)性T細(xì)胞，如何誘導(dǎo)Th17細(xì)胞產(chǎn)生和分化并維持其存活呢？目前大量研究集中于IL-23。研究者認(rèn)為，雖然IL-23不是Th17分化必需因子，但它是Th17重要存活因子。小鼠缺乏IL-23幾乎沒(méi)有Th17細(xì)胞的擴(kuò)展和存活。同時(shí)，IL-23還可以誘導(dǎo)Th17發(fā)育并促進(jìn)IL-17等炎癥因子及IL-6、IL-8和TNF等炎癥因子分泌為主的慢性炎癥發(fā)生。因此，IL-23誘導(dǎo)Th17發(fā)育在自身免疫性疾病中具有重要調(diào)節(jié)作用，但目前對(duì)IL-23與Th17細(xì)胞之間的確切調(diào)控機(jī)制仍不清楚。

如上所述，雖然IL-23可以維持Th17細(xì)胞的正常存活與發(fā)展，但I(xiàn)L-23并不參與Th17細(xì)胞的早期分化。那么什么因素誘導(dǎo)Th17細(xì)胞的分化呢？研究表明CD4+D25+Treg細(xì)胞能夠抑制T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ和IL-2卻明顯增加IL-17的產(chǎn)生。提示TGF-β在誘導(dǎo)初始T細(xì)胞分化為T(mén)h17細(xì)胞中起著重要輔助作用除了TGF-β外細(xì)胞因子IL-6也起著十分關(guān)鍵的作用。將CD4℃D25'T細(xì)胞、未致敏的T細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞共培養(yǎng)，在IL-6存在時(shí)未致敏的T細(xì)胞可以有效分化為T(mén)h17細(xì)胞，且具有TGF-β1依賴性。此外也有研究發(fā)現(xiàn)：孤獨(dú)受體（Orphan nuclearrecep tor，RORγt）是控制Th17細(xì)胞分化的轉(zhuǎn)錄因子。當(dāng)小鼠缺乏RORγt后，Th17細(xì)胞數(shù)量也相應(yīng)減少。

除此之外，研究者還發(fā)現(xiàn)，在原代培養(yǎng)中加入IFN-γ或者IL-4可以明顯抑制Th17發(fā)育分化（圖1）。另外，在培養(yǎng)體系中加入外源性IFN-γ或IL-4，也可以阻斷IFN-γ缺陷的CD4+T細(xì)胞分泌IL-17。這表明，Th1和Th2細(xì)胞可有效抑制Th17細(xì)胞發(fā)育。這也提示，Th-17細(xì)胞發(fā)育途徑明顯不同于Th1和Th2細(xì)胞，再次說(shuō)明Th17細(xì)胞可能是不同于Th1和Th2細(xì)胞的一種CD4+T細(xì)胞的新亞型。

3 Th17細(xì)胞與調(diào)節(jié)性T（Treg）細(xì)胞之間的關(guān)系

在誘導(dǎo)Treg細(xì)胞和Th17細(xì)胞分化的過(guò)程中，TGF-β細(xì)胞因子起著十分重要的作用。在TGF-β單獨(dú)作用下，活化的初始CD4+T細(xì)胞分化為Foxp3+Treg細(xì)胞；而在TGF-β和IL-6共同作用下，活化的初始CD4+T細(xì)胞分化為T(mén)h17細(xì)胞而不分化為Foxp3+Treg細(xì)胞。從而可以看出：IL-6抑制了Foxp3+Treg細(xì)胞的分化。同樣地，在誘導(dǎo)的過(guò)程中加入抗IL-6中和性抗體去除IL-6的作用后，將促進(jìn)Foxp3+Treg細(xì)胞的分化。在IL-6缺陷小鼠模型中獲得了同樣的結(jié)果。

4 Th17細(xì)胞與疾病之間的關(guān)系

目前研究表明，Th17細(xì)胞可能通過(guò)其主要效應(yīng)因子IL-17在炎癥和自身免疫性疾病中發(fā)揮重要作用大量研究表明，IL-17與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、狼瘡和同種異體移植排斥反應(yīng)等明顯相關(guān)。同時(shí)，對(duì)IL-17缺失小鼠研究顯示，其在接觸性遲發(fā)性和氣道性過(guò)敏反應(yīng)中也起到明顯的調(diào)控作用。在IL-17缺失小鼠給予IL-17R拮抗劑，可以明顯對(duì)關(guān)節(jié)炎樣疾病具有抗性。

此外，IL-17可以介導(dǎo)中性粒細(xì)胞遷移，處于固有免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的交接面。研究顯示，IL-17是通過(guò)誘導(dǎo)粒細(xì)胞集落刺激因子和IL-8誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞集聚而IL-17受體缺失小鼠由于粒細(xì)胞集落刺激因子和肺巨噬細(xì)胞炎癥蛋白2大量減少，明顯損傷其抗微生物感染能力。

雖然未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道Th17細(xì)胞產(chǎn)生的IL-17或IL-17的受體與腫瘤的發(fā)生存在直接的關(guān)系，但是有證據(jù)表明IL-17在腫瘤形成過(guò)程中可能起著十分重要的作用。動(dòng)物腫瘤模型研究己證明IL-17可以促進(jìn)腫瘤血管的發(fā)生，并且促進(jìn)子宮頸癌在無(wú)胸腺的裸鼠中形成。這種現(xiàn)象提示：IL-17有一定的促進(jìn)腫瘤發(fā)生的作用。然而，也有報(bào)道認(rèn)為IL-17通過(guò)免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的腫瘤排斥作用而抑制腫瘤的發(fā)生。Benchetrit等將造血系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞、肥大細(xì)胞瘤P815和漿細(xì)胞瘤7558L接種給小鼠后，發(fā)現(xiàn)IL-17可以抑制這些腫瘤的生長(zhǎng)。由此可見(jiàn)：IL-17與其它細(xì)胞因子類似，具有多效性，依據(jù)腫瘤的種類和模型的不同對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)可起到促進(jìn)或抑制的作用。

在寄生蟲(chóng)感染中，尤其是感染了曼氏血吸蟲(chóng)的C57BL/6小鼠會(huì)產(chǎn)生肝臟的蟲(chóng)卵肉芽腫性炎癥，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這種炎癥主要是以Th1型免疫應(yīng)答產(chǎn)生的IFN-γ水平過(guò)高引起，但近來(lái)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)這種蟲(chóng)卵肉芽腫性炎癥也和高水平的IL-17有關(guān)。為了探究這種免疫病理的病因，研究者特地使用了IL-12p40基因和IL-12p35基因分別敲除的小鼠，因?yàn)镮L-12與IL-23共享IL-12p40和IL-12Rβ1亞單位，而且兩者在生物學(xué)功能方面有著許多相似之處，眾所周知，IL-23是Th17的重要存活因子，用SEA/CFA免疫IL-12p40基因敲除的小鼠，因其不能產(chǎn)生IL-12或IL-23所以也不能刺激淋巴細(xì)胞分泌IFN-γ詳或IL-17，因此減輕了肝臟肉芽腫性炎癥的嚴(yán)重程度。相反，用SEA/CFA免疫IL-12p35基因敲除的小鼠則對(duì)肝臟肉芽腫性炎癥無(wú)明顯影響。

5 結(jié)語(yǔ)

目前，研究者基本認(rèn)同Th17細(xì)胞是不同于Th1和Th2的一種CD4+T細(xì)胞的新亞型。同Th1調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)病原微生物感染和Th2調(diào)節(jié)寄生蟲(chóng)感染相似，Th17細(xì)胞可能也具有調(diào)節(jié)某種病原微生物感染的功能，這需要進(jìn)行更深入和細(xì)致的實(shí)驗(yàn)研究和探討。在Th17調(diào)節(jié)自身免疫和機(jī)體防御反應(yīng)中，仍有許多問(wèn)題有待解決，如病原微生物及其產(chǎn)物如何不同調(diào)節(jié)IL-23和IL-12表達(dá)并導(dǎo)致免疫病理效應(yīng)？在慢性炎癥疾病中，Th17和Th1免疫反應(yīng)是否具有拮抗或者互補(bǔ)效應(yīng)？但勿庸置疑，隨著一種新的免疫調(diào)節(jié)途徑的發(fā)現(xiàn)，必將促進(jìn)免疫病理學(xué)機(jī)制研究和有助于建立并形成新的免疫相關(guān)疾病治療方法，并且對(duì)疫苗的設(shè)計(jì)、傳染病、自身免疫病、腫瘤和移植排斥反應(yīng)的研究具有重要的理論和實(shí)際意義。