實時灰階超聲造影聯合血清CEA、CA199水平檢測評估高侵襲性乳腺癌新輔助化療效果的臨床價值

張麗春

【摘要】 目的：探討實時灰階超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）聯合血清CEA、CA199水平檢測評估高侵襲性乳腺癌新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）效果的臨床價值。方法：選取2012年5月-2017年4月本院腫瘤科收治的80例高侵襲性乳腺癌患者作為研究對象。所有患者于化療前后行CEUS檢查及外周血CEA、CA199水平檢測，比較化療前行穿刺獲取病理資料和化療后的病理結果，根據病理反應性分級標準，評估化療前后CEUS指標及外周血CEA、CA199水平變化。結果：化療后，有效患者為39例，無效患者為41例。有效組高增強比例顯著低于無效組，差異有統計學意義（P<0.05）。化療前，有效組灌注缺損和放射狀血管比例均顯著低于無效組，差異均有統計學意義（P<0.05）。化療后，有效組峰值強度、RBV及血流速度均顯著低于無效組，而達峰時間明顯長于無效組，差異均有統計學意義（P<0.05）。化療后，CEA、CA199水平下降≥25%組的NAC有效率顯著高于下降<25%組，差異有統計學意義（P<0.05）。結論：實時灰階超聲造影聯合血清CEA、CA199水平檢測評估高侵襲性乳腺癌新輔助化療效果具有一定臨床價值。

【關鍵詞】 灰階超聲造影； CEA； CA199； 高侵襲性乳腺癌； 新輔助化療

Clinical Value of Real-time Gray Scale Contrast-enhanced Ultrasound Combined with Detection of Serum CEA，CA199 in Evaluating the Effect of Neoadjuvant Chemotherapy in Patients with High Invasive Breast Cancer/ZHANG Lichun.//Medical Innovation of China，2018，15（14）：083-087

【Abstract】 Objective：To evaluate the clinical value of real-time gray-scale contrast-enhanced ultrasound combined with serum CEA，CA199 in evaluating neoadjuvant chemotherapeutic effects of highly invasive breast cancer.Method：A total of 80 patients with high invasive breast cancer in our hospital from May 2012 to April 2017 were selected.All patients were examined by CEUS and peripheral blood CEA and CA199 levels before and after chemotherapy.The pathological data obtained by puncture before and after chemotherapy were compared with the pathological results after chemotherapy.According to the criteria of pathological reactivity，the changes of CEUS and CEA，CA199 levels in peripheral blood were evaluated before and after chemotherapy.Result：After chemotherapy，39 cases were effective and 41 cases were ineffective.After chemotherapy，the enhancement ratios of cancer in the effective group was lower than that in the ineffective group（P<0.05）.Before chemotherapy，the ratios of perfusion defect area and radialvessels in the effective group were lower than those in the ineffective group（P<0.05）.After chemotherapy，the peak intensity，RBV and blood flow velocity in effective group were lower than those in the ineffective group（P<0.05），the time to peak in the effective group was higher than that in the ineffective group（P<0.05）.After chemotherapy，the effective rate in the decline levels of CEA and CA199≥25% group was higher than that in the decline levels of CEA and CA199<25% group（P<0.05）.Conclusion：Real-time gray-scale contrast-enhanced ultrasound combined with serum CEA，CA199 level in the evaluation of neoadjuvant chemotherapeutic effect of highly invasive breast cancer has certain clinical value.

【Key words】 Gray-scale contrast-enhanced ultrasound； CEA； CA199； High invasive breast cancer； Neoadjuvant chemotherapy

First-authors address：Zhongshan Peoples Hospital，Zhongshan 528400，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.14.020

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，約占女性癌癥的25.2%[1]。乳腺癌發病率在我國乃至全世界均呈上升趨勢，多年位居女性新發腫瘤首位，死亡率也僅次于肺癌，位居第二[2-4]。大部分乳腺癌具有高侵襲性、易轉移、易復發等特點，因此患者往往很容易失去最佳治療時機，且預后不佳[5-6]。新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）是局部晚期乳腺癌的常規治療方案，是指在手術或放療前進行的全身性、系統性的細胞毒性藥物治療[7-8]。NAC及早、客觀、有效的療效評估的臨床意義十分重大，倘若能夠及早準確預測療效，則可為化療無效患者爭取時間，替換有效的治療方案。研究表明，超聲造影技術評估腫瘤化療效果具有可行性[9]。還有研究發現：檢測復發轉移性乳腺癌患者化療前后的CEA、CA199水平能夠有效預測化療的效果及患者預后情況[10]。因此，本研究為尋找一種早期、客觀、有效的NAC療效評估方法，選取2012年5月-2017年4月本院腫瘤科收治的80例高侵襲性乳腺癌患者作為研究對象，探討實時灰階超聲造影聯合血清CEA、CA199水平檢測評估高侵襲性乳腺癌新輔助化療效果的臨床價值。現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年5月-2017年4月本院腫瘤科收治的80例高侵襲性乳腺癌患者作為研究對象，均為女性，年齡28～70歲，平均（53.9±10.1）歲。納入標準：（1）確診為高侵襲性乳腺癌；（2）化療前KPS評分≥70分；（3）患者或其監護人簽署知情同意書。排除標準：（1）合并嚴重心、肝、腎功能異常患者；（2）本研究前已有化療或免疫治療患者；（3）不能耐受相關治療患者。本研究經倫理委員會批準實施，患者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 NAC方案：紫杉醇聯合順鉑，采用每周療法，共持續4個周期。

1.2.2 評估方法

1.2.2.1 實時CEUS檢查 所有患者在化療前后均進行此項檢查，具體如下：（1）儀器與試劑。使用彩色多普勒超聲診斷儀（百盛 MyLab Twice）于化療前后進行檢查，線陣探頭：LA 332，頻率：4.5～7.5 MHz，造影劑：聲諾維（Bracco公司）。（2）實時CEUS檢查。定量分析：經肘靜脈團注2.5 mL造影劑，尾隨5.0 mL生理鹽水，固定切面，動態實時觀察病灶3 min，重點觀察病灶內造影劑微血管的灌注情況，記錄峰值強度、達峰時間、區域血流量（regional blood volume，RBV）、血流速度及平均渡越時間（mean transit time，MTT）；定性分析：待第一次造影劑完全消退后經肘靜脈團注2.0 mL造影劑，動態觀測整個病灶，持續3～5 min，重點觀察腫塊增強程度、有無灌注缺損、有無放射狀血管等。（3）圖像分析：由2名具有5年以上灰階超聲造影圖像分析經驗的醫師使用Qontrast軟件對圖像進行脫機分析，分析整個病灶區域。兩位醫師采用盲法進行評分，有不同意見時，參考一位更高資歷醫師建議，最終得出診斷結果。

1.2.2.2 外周血CEA、CA199水平檢測 化療前后，采取患者2 mL肘靜脈血，室溫下靜置30 min后，離心得血清，-80 ℃下超低溫保存后一次性成批檢測CEA、CA199水平。CEA濃度采用美國LIN CO放射免疫試劑盒檢測，正常范圍0～5 ng/mL；CA199濃度采用北京佳科免疫放射試劑盒檢測，正常范圍0～27 kU/mL。將CEA、CA199水平下降分為≥25%組和<25%組。

1.2.2.3 病理分析 將化療前穿刺樣本和化療后的最終病理結果進行比較，根據Miller&Payne;病理反應性分級標準進行分級，1級：腫瘤細胞密度無顯著變化；2級：腫瘤細胞密度減少<30%；3級：30%≤腫瘤細胞密度減少<90%；4級：腫瘤細胞密度減少≥90%；5級：腫瘤完全消失[11]。無效：1～3級，有效：4～5級。

1.3 觀察指標 CEA、CA199水平與NAC療效關系：CEA、CA199水平下降≥25%顯示NAC有效，下降<25%顯示NAC無效。

1.4 統計學處理 采用SPSS 20.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 化療效果 化療后，有效患者為39例，無效患者為41例。化療前，有效組腫瘤平均直徑為（39.8±12.4）mm與無效組（41.1±12.3）mm比較，差異無統計學意義（t=0.47，P=0.639）。化療后，兩組患者腫瘤平均直徑均顯著變小，有效組（14.1±5.2）mm較無效組（24.1±5.7）mm變小更顯著，差異有統計學意義（t=4.75，P<0.01）。

2.2 CEUS定性分析 化療前，有效組灌注缺損和放射狀血管比例均顯著低于無效組，差異均有統計學意義（字2=14.53、12.87，P=0.000、0.000），見表1。化療前，兩組腫瘤均為高增強；化療后，有效組高增強比例為7.7%（3/39），顯著低于無效組的80.5%（33/41），差異有統計學意義（字2=42.79，P<0.05）。

2.3 CEUS定量分析 化療前，兩組各項定量指標比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。化療后，有效組峰值強度、RBV及血流速度均顯著低于無效組，而達峰時間明顯長于無效組，差異均有統計學意義（P<0.05）；兩組化療后MTT比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

2.4 CEA、CA199水平與NAC療效關系 化療后，CEA、CA199水平下降≥25%組47例，下降<25%組33例。CEA、CA199水平下降≥25%組的NAC有效率（74.5%）顯著高于下降<25%組（25.5%），差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

高侵襲性乳腺癌易轉移、復發，嚴重影響患者的預后情況[12]。NAC是目前局部晚期乳腺癌的常規治療方法，化療后乳腺癌病灶變化程度不一，其療效與乳腺癌的長期療效密切相關，因此NAC的療效評估顯得尤其重要[13]。病理學是評估NAC療效的金標準，但其具有創傷性及時間滯后性等缺點[14]。因此找尋一種早期、準確、有效的NAC療效評估方法一直是研究的重點和難點。常規超聲對于NAC后殘余病灶及部分增生組織的鑒定有很大不足，因此需要超聲造影動態監測來評估NAC療效。腫瘤標志物CEA和CA199可作為乳腺癌輔助診斷指標，因此本研究聯合兩種方法用于提升評估NAC療效的準確率及有效性。

灌注缺損和放射狀血管是超聲造影檢查的兩個重要指標。本研究結果發現，化療后，有效組高增強比例顯著低于無效組，差異有統計學意義（P<0.05）。化療前，有效組灌注缺損和放射狀血管比例均顯著低于無效組，差異有統計學意義（P<0.05）。可能的原因是灌注缺損會導致血流灌注差，從而影響化療藥物輸送至腫瘤部位，且腫瘤壞死部位缺乏氧氣，一起導致藥物代謝能力，降低化療藥物的敏感性，最終影響NAC療效[15]。超聲造影能夠動態監測血流灌注情況，可通過時間-強度曲線定量分析血流灌注情況。本研究結果發現，化療后，有效組峰值強度、RBV及血流速度均顯著低于無效組，而達峰時間明顯長于無效組，差異均有統計學意義（P<0.05）。可能的原因是有效組化療后腫瘤血管密度、結構及功能改變良好，從而改善定量參數的優化。湯繼英等[10]研究發現，檢測復發轉移性乳腺癌患者化療前后的CEA、CA199水平能夠有效預測化療的效果及患者預后情況。本研究結果發現，化療后，CEA、CA199水平下降≥25%組的NAC有效率顯著高于下降<25%組，差異有統計學意義（P<0.05），與湯繼英等[10]研究結果一致。

綜上所述，實時灰階超聲造影聯合血清CEA、CA199水平檢測評估高侵襲性乳腺癌新輔助化療療效具有一定臨床價值，值得臨床推廣使用。

參考文獻

[1]張樂，趙海東，趙慧，等.多中心、回顧性分析乳腺癌新輔助化療療效與分子標記物的變化[J].哈爾濱醫科大學學報，2017，51（4）：317-320，325.

[2]陳翱翔，余岳，孟然，等.腫瘤浸潤淋巴細胞比例對乳腺癌新輔助化療療效的預測作用[J].中國腫瘤臨床，2017，44（23）：1184-1188.

[3]沐瑋瑋，李海歌，周良.磁共振評價三陰性乳腺癌新輔助化療療效的研究進展[J].醫學像學雜志，2017，27（1）：158-161.

[4]蔡麗珊，陳鈴，張建興，等.彩色多普勒超聲及Ki-67表達對乳腺癌新輔助化療療效評價的應用價值[J].實用醫學雜志，2017，33（16）：2674-2677.

[5]王達，劉秋均，張雪梅，等.侵襲性乳腺癌GATA5基因啟動子甲基化的臨床意義[J].基礎醫學與臨床，2014，34（6）：753-756.

[6]周嘉琪.高侵襲性乳腺癌影像學研究進展[J].腫瘤影像學，2017，26（2）：149-155.

[7]樊美榮，歐陽濤，何英劍，等.新輔助化療前中性粒細胞淋巴細胞比值與乳腺癌化療療效及預后的關系[J].臨床檢驗雜志，2017，35（2）：114-117.

[8]劉梅，李席如，李瑛，等.乳腺癌新輔助化療的定量病理評估[J].診斷病理學雜志，2017，24（9）：655-660.

[9]萬財鳳，王琳，劉雪松，等.超聲造影評估乳腺癌新輔助化療療效的臨床價值[J].臨床超聲醫學雜志，2017，19（10）：652-655.

[10]湯繼英，汪選斌，蔡曉軍，等.血清CEA和CA19-9水平與乳腺癌化療療效及預后的關系[J].中國普通外科雜志，2016，25（6）：934-938.

[11] Amioka A，Masumoto N，Gouda N，et al.Ability of contrast-enhanced ultrasonography to determine clinical responses of breast cancer to neoadjuvant chemotherapy[J].Jpn J Clin Oncol，2016，46（4）：303-309.

[12]麻麗珍，陳勇，葉冠東，等.乳腺癌細胞骨形態形成蛋白、骨橋蛋白表達與乳腺癌細胞的侵襲性及轉移性的關系[J].廣西醫科大學學報，2016，33（3）：473-475.

[13]董愉.超聲診斷在老年乳腺癌新輔助化療患者病灶變化顯示中的價值探討[J].臨床醫學研究與實踐，2017，2（8）：135，137.

[14] Ogston K N，Miller I D，Payne S，et al.A new histological grading system to assess response of breast cancers to primary chemotherapy：prognostic significance and survival[J].Breast，2003，12（5）：320-327.

[15] Park S H，Moon W K，Cho N，et al.Diffusion-weighted MR imaging：pretreatment prediction of response to neoadjuvant chemotherapy in patients with breast cancer[J].Radiology，2010，257（1）：56-63.

（收稿日期：2018-02-27） （本文編輯：張帥）