阿奇霉素對MP感染合并CNS受累小兒炎性因子及免疫功能的影響

彭 娜，鄧春暉，趙凌霞，馬洪梅

0 引言

肺炎支原體是小兒呼吸道疾病的重要病原體之一，近年來其感染率不斷增加，流行數據顯示,其發生率高達20%左右[1]。肺炎支原體感染患兒早期缺乏典型臨床表現，臨床誤診漏診率高，且長期抗生素作用下可使細菌耐藥性增強，易繼發其他菌群感染，導致肺外器官損傷，并伴隨中樞神經系統受累，進一步加重患兒病情進展，嚴重威脅其生命安全[2]。一直以來紅霉素等傳統抗生素是肺炎支原體感染患兒的常用藥物，但長期應用使肺炎支原體有較強耐藥性[3]，阿奇霉素作為第2代大環內酯類抗生素，廣泛應用于呼吸道和生殖道感染，在多種病原體誘發的兒童呼吸道疾病治療中被證實臨床療效較佳[4]；然而，現階段臨床有關阿奇霉素與紅霉素對肺炎支原體感染合并中樞神經系統受累患兒仍存在一定爭論。本文以此為背景，探討阿奇霉素對肺炎支原體感染合并中樞神經系統受累患兒血清炎性因子及免疫功能的影響，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入標準：①臨床資料完整；②患兒入院經醫師觀察有發熱咳嗽等肺炎支原體感染的臨床表現及神經系統相關癥狀，經頭部CT檢查表現異常，經腦電圖相關檢查有異常表現[5]；③年齡≤12周歲。排除標準：①納入研究前1周內接受過抗生素治療；②合并嚴重心、肝、腎等重要臟器功能障礙；③敏感體質，對研究中所用藥物有過敏史；④治療依從性差；⑤治療期間出現病情惡化者。病例選擇及分組：回顧性分析2014年1月至2017年1月我院收治的60例MP感染合并CNS受累患兒的臨床資料，依據治療方案不同分為對照組(紅霉素治療，28例)和觀察組(阿奇霉素治療，32例)。對照組：男15例，女13例，年齡1～12(6.57±3.54)歲，首發癥狀：呼吸道受損18例，神經系統受損10例；觀察組：男20例，女12例，年齡2～12(7.02±3.36)歲，首發癥狀：呼吸道受損19例，神經系統受損13例。兩組上述基線資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 研究方法 對照組：患兒口服7.5～12.5 mg/kg紅霉素片(安利君沙制藥有限公司，國藥準字：H20000384，規格：0.125 g/片),4次/d,1周為1個療程，連續給藥3個療程；觀察組：患兒口服7.5mg/kg阿奇霉素片(生產企業：輝瑞制藥有限公司，國藥準字：H10960167，規格：0.50g/片)，每隔12 h服用1次，1～2次/d，連續給藥3 d后停藥，停用阿奇霉素期間患兒口服克拉霉素片(上海雅培制藥有限公司；國藥準字：H20033044)7.5mg/kg，間隔4 d后再服用阿奇霉素片7.5mg/kg，連續用藥3周。

1.3 觀察指標 ①臨床癥狀、體征改善時間：包含發熱頭痛消失時間、嗜睡消失時間、意識恢復時間、抽搐消失時間。②腦脊液炎性因子：均腰椎穿刺采集患兒腦脊液4 ml，常規離心后取上清液，采用全自動生化分析儀(美國貝克曼庫爾特公司，AU5800)測定腦脊液中IL-4、TNF-α、hs-CRP水平。③免疫功能：同上取血清，采用流式細胞儀(上海信然生物技術有限公司提供)檢測兩組血清Th1、Th2水平，并計算Th1/Th2比值。④不良反應：統計分析兩組患兒胃腸道反應、肝功能異常、局部疼痛等不良反應發生率。

2 結果

2.1 臨床癥狀改善時間 治療后觀察組發熱頭痛消失時間、嗜睡消失時間、意識恢復時間、抽搐消失時間較對照組縮短，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2 腦脊液炎性因子 治療前，兩組IL-4、TNF-α、hs-CRP比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組IL-4、TNF-α、hs-CRP含量降低(P<0.05)，觀察組IL-4、TNF-α、hs-CRP明顯低于對照組(P<0.05)，見表2。

2.3 免疫功能 治療前兩組Th1、Th2及Th1/Th2比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組Th1、Th1/Th2較治療前明顯降低，Th2明顯升高，且治療后觀察組各項指標變化較對照組明顯，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

2.4 不良反應 治療后觀察組藥物不良反應總發生率為9.38%，較對照組的35.71%顯著降低(P<0.05)，見表4。

表1 兩組臨床癥狀改善時間比較

表2 兩組腦脊液炎性因子變化

注：與對照組比較，*P<0.01(*1t=4.561,*2t=4.177,*3t=4.277);與治療前比較，#P<0.05(#1t=2.279,#2t=3.515,#3t=3.426),##P<0.01(##1t=6.024,##2t=7.495,##3t=7.674)

表3 兩組免疫功能指標比較

注：觀察組治療前、治療3周比較，t=12.164、5.700、13.354,△△P<0.01；對照組治療前、治療3周后比較，t=6.060、2.484、8.519,△P<0.05,△△P<0.01；兩組治療3周比較，t=4.047、3.238、5.590,*P<0.05

表4 兩組藥物安全性比較(例，%)

注*與對照組比較，*χ2=4.682,P=0.029

3 討論

肺炎支原體感染為小兒最常見的感染類型之一，可誘發腦炎、細菌性腦膜炎和感染性腦梗死等神經系統疾病，嚴重者甚至致殘和死亡[6]。研究表明，肺炎支原體感染引發小兒中樞神經系統受累發生率高達7%[7]，常表現為發熱頭痛、嗜睡、抽搐等，治療不及時將嚴重威脅其生命健康，由肺炎支原體感染合并中樞神經系統受累所引發的死亡率高達12%左右[8]。臨床對肺炎支原體感染累及中樞神經系統的機制尚未完全明確，部分研究認為其機制為：肺炎支原體透過血腦屏障直接侵犯腦實質，損害中樞神經系統；肺炎支原體感染引起機體免疫反應，損害中樞神經系統；神經毒素作用[9]。臨床工作中對本病早期準確診斷和盡早治療有重要臨床意義。

既往金菊花等[10]學者研究認為，阿奇霉素聯合紅霉素對支原體肺炎感染患兒的療效顯著，不僅改善患兒預后，且安全性較高，適于臨床推廣應用；袁國丹等[11]對小兒肺炎支原體感染合并中樞神經系統受累的臨床治療進行研究，結果提示，阿奇霉素聯合丙種球蛋白治療肺炎支原體感染并中樞神經系統受累的患兒的臨床效果優于單一阿奇霉素；而何慧玲等[12]研究則表明，阿奇霉素與紅霉素對小兒肺炎支原體感染合并中樞神經系統受累均有較好的治療效果，但阿奇霉素治療效果更佳，臨床應用價值更高。可見目前臨床尚缺乏對肺炎支原體感染合并中樞神經系統受累患兒的系統標準治療方案，本文在既往文獻基礎上另展開臨床回顧性分析，本研究發現，治療后觀察組IL-4、TNF-α、hs-CRP、Th1、Th1/Th2降低，Th2升高，與對照組比較差異有統計學意義，觀察組發熱頭痛消失時間、嗜睡消失時間、意識恢復時間、抽搐消失時間明顯較對照組縮短，此外，觀察組藥物不良反應總發生率7.50%較對照組25.00%顯著降低，表明阿奇霉素對肺炎支原體感染合并中樞神經系統受累患兒的治療效果較紅霉素更為顯著。主要是因為觀察組應用的阿奇霉素屬于第二代大環內酯類抗菌藥物，有耐藥性強及吸收快的特點，血漿半衰期長且服用后滲透性強，在血液中有效濃度可維持較長時間[13]，且其在細胞內濃度較組織間隙和血清濃度高，可通過細胞壁直接吸收傳達至感染部位，保持炎癥部位血藥濃度明顯高于正常組織，因而其在減輕患兒炎癥因子水平方面的效果較紅霉素明顯[14]；在改善患兒免疫功能指標方面觀察組更具優勢，因為阿奇霉素可有效吞噬細胞、粒細胞及單核細胞，快速發揮調節機體免疫功能的作用，破壞肺炎支原體蛋白合成，減輕機體炎癥反應，有效改善患兒臨床特征及體征，因此，觀察組臨床治療效果較對照組更佳，這與既往文獻報道相符[15]。在藥物安全性方面，本研究結果發現，阿奇霉素安全性較紅霉素高，主要是因為紅霉素屬于第一代大環內酯類抗菌藥物，具有較好的抗菌作用，起效快且療效佳，但長期應用會引起胃腸道反應、局部疼痛及肝功能損害，此外，其抗菌譜較窄[16]，因而其藥物安全性低于阿奇霉素。

本文研究結果表明，阿奇霉素有助于緩解肺炎支原體感染合并中樞神經系統受累患兒的臨床癥狀，減少不良反應的發生，可能與抑制炎癥癥狀、調節免疫功能等因素有關。本研究的局限性在于缺乏阿奇霉素對炎性因子、免疫功能影響可能作用機制的深入分析，有待于后續研究給予完善。