吉西他濱聯合順鉑類經TACE對中晚期肝癌患者血清CTGF、VEGF的影響

易文軼，韋 玲，劉正金

0 引言

肝癌在我國屬于常見惡性腫瘤，臨床患者前來診治時多為中晚期，多數已經無法進行手術切除治療。采用經TACE(導管肝動脈化療栓塞)能夠在保證正常肝組織受到影響較小的前提下選擇性地造成腫瘤缺血壞死，對于處于中晚期、無法進行手術的肝癌患者來說，是首選的治療手段[1]。目前臨床尚無統一的TACE治療方案，傳統的TACE法有效率較低且毒副作用大。近年研究顯示，吉西他濱聯合順鉑類藥物全身化療方案在中晚期肝癌的治療中具有一定的價值，兩藥聯合應用，均不需要肝臟生物轉化，且沒有嚴重的肝毒性[2]。本文采取吉西他濱聯合順鉑類經TACE治療中晚期肝癌患者，觀察其對患者血清CTGF、VEGF水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年2月至2016年3月入住我院共84例中晚期肝癌患者，按隨機表法分為2組，每組42例。對照組男26例，女16例，年齡25～64歲，平均(52.63±6.72)歲，Ⅲ期31例，Ⅳ期11例，腫瘤直徑平均(5.47±1.26) cm；觀察組男23例，女19例，年齡22～68歲，平均(53.16±6.59)歲，Ⅲ期29例，Ⅳ期13例，腫瘤直徑(5.62±1.31) cm。兩組患者年齡、性別等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，提示有可比性。

納入標準：①所有患者均符合肝癌的診斷標準[3]，分期為Ⅲ、Ⅳ期，肝功能Child′A、B級。②臨床病灶可測量，預計生存期>2個月；③參與本研究前進行其他相關治療間隔>1個月；④無嚴重合并癥，無手術、化療禁忌證；⑤病例清晰完整，自愿簽署知情同意書。

排除標準：①門靜脈的主干癌栓完全阻塞，嚴重感染；②明顯腎功能不全，嚴重肝功能障礙、肝細胞性黃疸；③手術禁忌者；④凝血功能障礙、出血傾向、活動性內出血性、血友病等；⑤有認知障礙或精神疾病者。

1.2 治療方案 兩組患者進行TACE 術前均完成血常規等檢測，確定各項指標正常，術前局麻，穿刺股動脈(Seldinger技術)置入血管鞘，并經鞘內注入地塞米松5 mg和昂丹司瓊8 mg，然后將導管置于肝總動脈，進行造影，并明確腫瘤的供血動脈，之后將部分化療藥物進行灌注。對照組患者采用常規TACE術，灌注40 mg阿霉素。觀察組給予800 mg/m2吉西他濱，85 mg/m2順鉑灌注。灌注時間>30 min，灌注完后檢查動靜脈瘺的存在與否，證實動靜脈瘺消失后，進行化療藥物乳化碘油栓塞，碘油用量根據腫瘤大小確定，栓塞后血管造影了解腫瘤血管栓塞程度，應用明膠海綿栓塞動脈主干及分支。以4周為1個療程，在患者未出現疾病進展和不可耐受的毒副反應前提下，治療4個療程并進行臨床隨訪觀察。

1.3 觀察項目 比較兩組患者近期療效、遠期療效及不良反應發生情況，檢測比較患者VEGF、CTGF水平。治療后，以WHO的實體腫瘤評價標準對治療效果進行評價，總有效率(%)=完全緩解率(%)+部分緩解率(%)+穩定率(%)。完全緩解：病變完全消失(>4周)。部分緩解：病灶兩徑乘積S (S=最大直徑×最大垂直橫徑)值降低>50%，其他病灶無增大，不出現新病灶(>4周)。穩定：病灶S縮小<50%或增大<25%，不出現新病灶(>4周)。進展：S增大>25%，或出現新病灶。遠期療效：從治療即日起記錄生存期，患者出院后每月隨訪1次，隨訪2年，觀察兩組患者治療6個月、1年、2年生存率。于患者術前及術后3、5、7 d采集靜脈外周血5 ml，離心取上清存于-8 ℃備用，采用酶聯免疫吸附法(全自動生化酶標儀，上海三科儀器有限公司)檢測內皮生長因子(VEGF)和結締組織生長因子(CTGF)的水平。

2 結果

2.1 近期治療效果 觀察組術后近期總有效率為92.86%，顯著高于對照組(76.19%)，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組近期治療效果比較(例，%)

注：兩組比較，U=4.46，P=0.035

2.2 兩組治療前后VEGF、CTGF水平比較 觀察組患者術后3 d VEGF、CTGF水平明顯上升，5 d時已經明顯降低；術后5、7 d時觀察組VEGF、CTGF水平明顯低于對照組(P<0.05)。見表2、表3。

2.3 兩組不良反應情況比較 觀察組發生不良反應(骨髓抑制、肝腎功能異常、消化道反應、神經毒性)情況與對照組比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

2.4 兩組遠期生存率比較 觀察組術后6個月、1年、2年生存率分別為85.71%、71.43%、42.86%，對照組分別為88.10%、50.00%、21.43%；觀察組1年、2年生存率明顯高于對照組(P<0.05)。見表5。

表2 兩組治療前后VEGF水平比較(pg/ml)

注：與術前比較，*P<0.05

表3 兩組治療前后CTGF水平比較(pg/ml)

注：與術前比較，*P<0.05

表4 兩組患者不良反應發生情況比較(例，%)

表5 兩組患者遠期療效比較(例，%)

3 討論

肝癌起病隱匿、發展迅速、惡性程度高、侵襲力強。有報道，95%的肝細胞癌血供源于人體肝動脈，而肝臟組織血供主要源于靜脈，肝動脈的供血不足30%[4]。肝動脈栓塞可對腫瘤血供進行阻斷，患者腫瘤血供一般經栓塞后約降低90%，而其正常肝實質的血供此時受到的影響較小。

TACE可經導管選擇性地將抗癌藥物注入肝動脈，使肝腫瘤供血的末梢動脈分支栓塞，同時，栓塞劑中的藥物載體碘化油可乳化藥物，使藥物達到緩釋效果，病灶局部具有較高的藥物濃度，使得化療藥物濃度高且發揮藥效時間長，腫瘤發生缺血，同時受到化療藥物的打擊，進而發生變性壞死[5]。目前，臨床多以TACE治療晚期肝癌，傳統灌注藥物為氟尿嘧啶、阿霉素等化療藥物，上述方法通過化療藥物經乳化而對腫瘤血管起到填塞效果，造成腫瘤組織缺血，同時，乳化的藥物能聚集在腫瘤部位，起到緩釋作用，延長對腫瘤細胞的殺傷作用[6]。

化療效果一般受藥物對腫瘤敏感性的影響，而阿霉素、5-FU等藥物對肝癌的敏感性較差。

吉西他濱是新一代低毒高效的抗代謝類核苷類抗腫瘤藥，具有良好的膜穿透性，有較好的脫氧胞苷激活酶親和能力，可在細胞內滯留較長時間，具有一定的抗腫瘤效果，與鉑類藥物聯用可起到協同作用而疊加治療效果，能夠促進順鉑與腫瘤DNA 結合，并對受損腫瘤DNA 的修復起到抑制作用，因此，具有改善晚期腫瘤患者預后的效果[6-9]。體外實驗表明，肝癌對吉西他濱的敏感性高于阿霉素及5-FU 等傳統化療藥物，約為36%，且臨床研究也提示，吉西他濱治療肝癌具有一定的療效[10]。

順鉑(Cisplatin，CDDP)為第1個合成鉑類的抗癌藥物，屬于細胞周期非特異性藥物，有廣泛的抗癌譜和較強的抗癌作用，可與多種抗腫瘤藥有協同作用，因其無交叉耐藥性，臨床常被應用于聯合化療中[11-15]。順鉑作為細胞周期非特異性藥物，其細胞毒性可抑制癌細胞的DNA復制過程，使其細胞膜上結構受損，臨床用于多種實體腫瘤的治療中[16-17]。

研究表明，對中晚期肝癌采用吉西他濱聯合順鉑類經肝動脈化療栓塞治療的效果確切，不良反應較輕，患者可耐受，是中晚期肝癌行TACE術較好的藥物組合方案。

腫瘤的生長與轉移具有較多的環節和步驟，過程復雜，而其中的關鍵因素即為血管的生成，能夠直接影響腫瘤的生物學行為[18]。

血管內皮生長因子(VEGF)是一種多功能二聚體糖蛋白，能特異性地作用于血管內皮細胞并促進其分裂，在正常成人體內一般表達水平較低，而在某些病理狀況下，如腫瘤中可過度表達[19]。多項研究證實，VEGF水平在肝癌患者血清及腫瘤組織中明顯增高，提出VEGF為腫瘤生長與轉移促進機制之一[20]。

結締組織生長因子(CTGF)為即刻早期反應基因，該因子在炎癥和血管生成、細胞的遷移、增殖、凋亡、更新及分化中發揮著重要作用[21]。病理條件下CTGF過度表達，其高表達與肝癌等多種腫瘤的預后不良有關[22]。

本研究中觀察組患者術后3 d VEGF、CTGF水平明顯上升，5 d時已經明顯降低；術后5、7 d時觀察組VEGF、CTGF水平明顯低于對照組(P<0.05)；肝癌患者VEGF、CTGF水平在TACE術后3 d內升高，這可能與TACE阻斷了腫瘤血供使其處于缺血缺氧狀態有關，此狀態下人體內HIF-1A等表達增多，顯著提高了VEGF的穩定性和基因轉錄水平，上調其受體的表達，VEGF大量釋放入血；乏氧微環境也上調了CTGF的表達；TACE術后3 d，患者體內VEGF、CTGF水平也逐漸降低，與腫瘤組織和細胞經治療后出現大量壞死有關[23-24]。

本研究顯示，術后7 d，患者體內VEGF、CTGF水平已經大致恢復至術前水平，提示TACE對腫瘤的侵襲性和轉移潛能的增加幾率較小。本研究中，兩組均出現了不同程度的化療藥物毒副反應，觀察組略高于對照組，但差異無統計學意義。不良反應癥狀經對癥治療后均明顯好轉，對治療無影響。觀察組術后近期總有效率及1年、2年生存率均高于對照組，提示吉西他濱聯合順鉑治療中晚期肝癌患者療效較好，毒副反應輕，耐受性好。