IgAN的發病機制及臨床治療研究進展

李壯林　高麗

【摘要】 IgA腎病（IgA nephropathy，IgAN）是發病率較高的原發性腎小球疾病，屬于自體免疫性疾病，約40%的患者最終會發展成為腎衰竭。IgAN的臨床及病理表現多樣，早發癥狀包括大量蛋白尿、高血壓、腎損傷、新月體形成和腎小球硬化等。目前針對IgAN沒有特異性的治療藥物，主要是通過抑制免疫反應等措施來減輕炎癥反應，延緩疾病進展。本綜述對IgAN的定義、發病機制、臨床治療及預后等進行了介紹。

【關鍵詞】 IgA腎病； 發病機制； 治療； 預后

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.11.091 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2018）11-0185-04

Pathogenesis and Clinical Treatment Progress of IgA Nephropathy/LI Zhuanglin，GAO Li.//Chinese and Foreign Medical Research，2018，16（11）：185-188

【Abstract】 IgA nephropathy（IgAN） is not only a high incidence of primary glomerular disease，but also a font immune disease，and about 40% of patients develop kidney failure.Clinical and pathological features of IgAN show complexity，and early symptoms include a large number of proteinuria，hypertension，kidney damage，crescent formation and glomerular sclerosis.Currently，there is no specific therapeutic drug for IgAN，mainly by inhibiting the immune response and other measures to reduce the inflammatory response，delay the progression of the disease.This review summarizes the definition，pathogenesis，clinical treatment and prognosis of IgAN.

【Key words】 IgA nephropathy； Pathogenesis； Treatment； Prognosis

First-authors address：RemeGen，Ltd，Yantai 264006，China

IgAN是非常常見的腎小球腎炎疾病，尤其是環太平洋地區，有研究報道，我國IgAN患者的發病率約占腎小球腎炎的50%，在歐洲國家中IgAN患者的發病率約占腎小球腎炎的20%[1]。IgAN在以往的研究中屬于良性疾病，但隨著對IgAN了解的不斷深入，發現IgAN并非良性疾病，25%～30%的IgAN患者會發展成為終末期腎病，男性的患病概率比女性高。IgAN的臨床表現和病理特征豐富，到目前為止其發病機制尚不完全明確，所以針對該疾病沒有特異性的治療方案，只能延緩病情的進展。

1 定義

IgAN分為原發性IgAN和繼發性IgAN，其主要特點是在腎小球系膜中有大量的以IgA為主的沉積物，進而引起黏膜免疫反應攻擊腎臟。IgAN的臨床表現會隨著病情的改變而發生變化，主要有肉眼血尿或鏡下血尿、腎病綜合征和急慢性腎損傷等。根據流行病學研究顯示，在13 519例腎臟疾病患者的腎活檢中，IgAN占全部腎臟疾病的33.19%，約20%的IgAN患者在10年內發展為腎功能不全[2]，對患者和社會造成了很大的負擔。

2 發病機制

隨著分子與細胞相互作用及全基因組關聯研究揭示了IgAN的自身免疫性質[3]。造成IgAN的直接原因是腎小球免疫系膜區有大量的以IgA為主的免疫復合物沉積，通常伴有IgG的沉積和補體C3的成分[4]。IgA是一種體內含量最高的免疫球蛋白，分為IgA1和IgA2，IgA1主要由骨髓分泌，IgA2主要由黏膜淋巴細胞分泌。IgA1和IgA2的糖基化位點不同，IgA1的分子鉸鏈區有五個O型糖基化位點，而IgA2則沒有糖基化位點。

在IgAN患者的血清中存在著高濃度的糖基化水平發生改變的IgA1，主要表現為N乙酰半乳糖胺增加，O型寡糖鏈半乳糖基化降低，這種半乳糖缺乏型IgA1的水平可能是預測IgAN的生物標志物[5]。這種改變容易導致IgA1自我凝聚并形成沉淀，而且還會使IgA1與蛋白、Fc受體和補體等的結合情況改變。有研究表明，IgAN患者血清中糖基化水平發生改變的IgA1與腎小球系膜的結合力比正常人的IgA1高很多[6]，IgA1與系膜細胞結合后會導致系膜細胞的增殖和細胞因子的釋放等，并且這種糖基化水平發生改變的IgA1容易與淋巴細胞產生的IgG結合形成免疫復合物，進而引發免疫炎癥反應。

除自身免疫疾病因素，IgAN的發病還可能與遺傳和環境有關，大型研究表明，IgAN患者家人的患病率是普通人的十幾倍，推測IgAN的發病具有家族聚集性的特點[7]。IgAN患者的基因分型與健康人的基因分型相比IFN-γ水平高于健康對照組，推論IFN-γ基因可能參了IgAN的發生和進展[8]。有報道稱結核分枝桿菌可能與IgAN的發生有關，結核分枝桿菌通過感染尿道導致膀胱炎從而影響腎臟，出現腎小球疾病等，成為IgAN的環境誘發因素[9]。

3 治療

雖然對IgAN進行了深入的研究，但目前為止針對該疾病還沒有特異性治療方法。目前主要的治療目標是圍繞著減輕炎癥反應、控制血壓和減少尿蛋白等途徑來控制病情的進展，治療IgAN的主要藥物類型有免疫抑制劑、激素和抗高血壓類藥物和中藥治療等。除了藥物治療外，IgAN患者還應該注意飲食，低蛋白、低磷低鹽，補充葉酸和維生素，避免感冒，注意呼吸道感染的預控，注意攝水量。

3.1 免疫抑制劑

免疫抑制劑多用于治療進展性IgAN，進展性IgAN的病理特征為新月體形成伴腎功能快速下降、大量蛋白尿和高血壓等。治療IgAN的免疫抑制劑藥物主要分為化學藥物和生物藥，化學藥物包括環磷酰胺（Cyclophosphamide，CTX）、硫唑嘌呤（Azathioprine，AZA）、來氟米特（Leflunomide，LEF）、霉酚酸酯（Mycophenolate mofetil，MMF）、咪唑立賓（Imidazole，MZR）和在研的Fostamatinib等，一些在研的生物藥包括利妥昔單抗（Rituxan）、奧法木單抗（Ofatumumab）和Atacicept等。單獨應用免疫抑制劑治療IgAN的情況較少，常常聯合糖皮質激素治療IgAN。有研究結果顯示，鈣調磷酸酶抑制劑在治療IgAN上具有較好的療效和安全性[10]。另有證據顯示，維生素D聯合免疫抑制劑他克莫司治療IgAN時可以通過調節免疫反應和NF-κB/TLR4途徑從而起到緩解腎組織損傷的作用[11]。

CTX是一種烷化劑類藥物，具有顯著的免疫抑制作用，能夠抑制抗原抗體反應，能夠選擇性的作用于淋巴細胞，可以減少B細胞分泌抗體，有抗炎作用。以往研究表明聯合運用糖皮質激素潑尼松和CTX治療病情嚴重的IgAN患者，比如伴有血尿和蛋白尿并有急性組織炎性改變的IgAN患者有良好的治療效果，激素聯合CTX治療新月體IgAN也有顯著的治療效果，但會對免疫系統和造血功能造成損害。在IgAN患者的長期隨訪觀察結果表明，連續的CTX脈沖療法治療可顯著地降低蛋白尿水平，緩解病情的發展。

AZA屬于非特異性細胞毒藥物，是嘌呤類似物的免疫抑制劑，主要用于治療自體免疫性疾病，其治療IgAN的主要機制是抑制腺嘌呤和鳥嘌呤的合成，從而阻止DNA的合成，從而抑制淋巴細胞增殖，產生免疫抑制作用，可以抑制B細胞的增殖和功能，抑制免疫球蛋白的合成。有大型研究表明，接受糖皮質激素潑尼松龍和AZA聯合治療的IgAN患者，與只接受潑尼松龍治療的IgAN患者相比，其病情恢復較好，表明AZA能夠減緩病情的進展、改變組織學特點[12]。但對于進行性腎衰竭等病情較為嚴重的患者不推薦AZA聯合潑尼松龍治療，會有嚴重的不良反應。

LEF是異唑類免疫抑制劑，通過抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性，從而減少淋巴細胞的合成，LEF還能夠減少免疫復合物在腎組織的沉積，減輕炎癥反應。在一項多中心、前瞻性、雙重模擬隨機對照試驗中，接受LEF聯合替米沙坦治療的IgAN患者與其他治療組的IgAN患者相比，其蛋白尿和尿酸水平明顯下降[13]。

MMF是一種高效的免疫抑制劑，具有強大的免疫抑制作用，并且安全性較高，MMF在體內脫脂后會形成霉酚酸（mycophenolic acid，MPA），MPA通過抑制次黃嘌呤核苷磷酸脫氫酶的活性，起到抑制嘌呤合成的作用，從而抑制B淋巴細胞和T淋巴細胞的增殖，導致細胞毒性T淋巴細胞凋亡凋亡，減少抗體生成，起到免疫抑制作用。有研究顯示，與安慰劑或皮質類固醇相比，MMF能夠顯著降低IgAN患者的蛋白尿，有較高的緩解率[14]，但是另一項研究報告中顯示，與安慰劑或血管緊張素轉換酶抑制劑相比，MMF未見明顯的治療效果[15]。MMF對于治療IgAN是否有作用尚存在爭議，在2012年的改善全球腎臟疾病預后指南上沒有將MMF作為治療IgAN的治療指南，但其安全性和耐受性較好。

Fostamatinib是由Rigel制藥和阿斯利康合作開發的藥物，是脾酪氨酸激酶（spleen tyrosine kinase，SYK）的抑制物，已完成多個適應證的Ⅱ期臨床試驗，但在類風濕性關節炎的Ⅲ期臨床試驗中，由于療效不理想，并且發生了高血壓等不良事件，不得被叫停，目前正在IgAN的Ⅱ期臨床試驗中[16]。SYK是一種胞內酪氨酸蛋白激酶，參與體內多種信號傳導途徑，在免疫細胞的激活和成熟中扮演著重要的角色，Fostamatinib是SYK的抑制物，從而阻斷多種免疫細胞的胞內信號傳導途徑，在抗炎、抗過敏和自身免疫疾病等方面有顯著效果。

Rituxan和Ofatumumab都是靶向抗CD20的單克隆抗體，Rituxan是一種人鼠嵌合型單克隆抗體，Ofatumumab是一種全人源化的單克隆抗體，能夠與B細胞上的CD20結合。研究人員認為，Rituxan和Ofatumumab能夠減少IgAN患者中免疫復合物在腎小球系膜中的沉積。CD20只存在于前B細胞和成熟的B淋巴細胞中，不存在于其他細胞中，Rituxan和Ofatumumab與CD20結合后會使CD20固化在B細胞膜上，不會以游離抗原的形式在血漿中存在，并且會使得B細胞發生溶解反應，使B細胞凋亡，從而起到免疫抑制作用。以往的研究中已經顯示出了Rituxan在一系列腎小球疾病治療中具有良好的耐受性和有效性。有一項臨床試驗研究結果表明，給予IgAN患者Rituxan或Ofatumumab治療能夠有效降低的蛋白尿水平，降低腎組織損傷并改腎功能[17]。

Atacicept是由默克雪蘭諾公司開發的一種重組融合蛋白，目前在臨床階段，能夠同時阻斷B淋巴細胞刺激因子（BLYs）和B淋巴細胞激活因子（APRIL），并且還可以抑制自身反應性抗體，從而抑制B細胞的活性。治療IgAN的在研生物藥物見表1。

3.2 糖皮質激素

糖皮質激素（Glucocorticoid hormone，GC）是一種免疫調節劑，是由腎上腺皮質分泌的甾體激素，具有抑制免疫應答、抗炎、抗毒和抗休克的功能等。GC作為治療IgAN的常用手段，相對于免疫抑制劑藥物能夠更顯著地降低IgAN患者的蛋白尿水平[18]，但經常使用會引發一系列的副作用，特別是GC誘導的糖尿病，有臨床研究表明，利用類固醇脈沖治療方案聯合扁桃體切除術治療IgAN患者，有20%的患者在住院期間發展成糖尿病，但是不排除患者是糖尿病家族史[19]。有報道稱一名患有嚴重IgAN的男孩使用潑尼松龍、咪唑立賓、華法林和雙酯嗪聯合治療2年，蛋白尿和血尿均消失，腎活檢顯示病理學得到改善[20]。Pharmalink醫藥公司的Nefecon藥物目前正處于Ⅱ期臨床研究階段，Nefecon屬于皮質類固醇藥物，運用了阿基米德TARGIT藥物輸送技術，使藥物運送到體內器官區域，尤其是小腸器官周圍，形成腸道免疫網絡，其臨床結果顯示Nefecon能夠顯著降低IgAN患者的蛋白尿水平。

3.3 抗高血壓類藥物

抗高血壓類藥物包括血管緊張素轉換酶抑制劑（Angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（Angiotensin receptor antagonist，ARB）和β受體阻滯劑等。ACEI和ARB屬于腎素-血管緊張素-系統（Renin angiotensin system，RAS）阻斷藥物，能夠顯著減少蛋白尿、抵抗炎癥細胞滲透和改善腎小球結構的功能。在2012年的改善全球腎臟疾病預后指南上提出，針對IgAN的治療中只有血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體阻滯劑（ARB）顯示出了有價值的高水平治療效果。有研究表明，腎功能減退與尿蛋白增加量密切相關，當IgAN患者的蛋白尿>1 g/d時，推薦長期使用ACEI或ARB。多項研究表明ACEI/ARB能夠顯著降低IgAN患者的蛋白尿，在保護腎功能方面有顯著作用[21]，ACEI和ARB聯合用藥比單個藥物劑量加倍效果要好。

3.4 中藥治療

根據IgAN的臨床癥候特點觀察，可以歸屬中醫學范疇，如“尿血”“腰痛”和“水腫”等。中醫界認為虛實夾雜、本虛標實為IgAN的病機特點，在治療上以扶正補虛為主，以活血化瘀為輔進行治療。在大型隨機對照臨床試驗結果顯示中藥黃秋葵比血管緊張素受體拮抗劑氯沙坦鉀的治療效果更安全有效，在減少尿蛋白、保護腎功能方面有顯著的效果[22]。在中藥與中西醫結合治療IgAN的效果比對分析中發現，單純中醫治療病情較輕的IgAN患者具有較好的效果，中西醫結合治療病情較重的IgAN患者具有較好的結果[23]。

4 預后

IgAN的預后因素與患者的年齡、蛋白尿水平、血肌酐、尿酸等水平有關。IgAN的組織學分類對于病情的治療和評估至關重要，2009年由牛津大學通過分析來自11個國家的265名IgAN患者的腎活檢標本，確定了四種組織學特征作為IgAN預后的預測因子，分別是腎小球系膜細胞增多、內毛細管超細胞性、節段性腎小球硬化和腎小管萎縮及間質纖維化[24]。IgAN患者的新月體病變與腎功能衰竭密切相關，可作為IgAN預測因子新的牛津分類[25]。

有研究報道表明，腎小球和全身水平的補體激活水平與IgAN的發病機制和預后效果存在相關性，腎小球系膜區沉積的免疫復合物通過活化系膜細胞，產生大量的炎癥因子，進一步激活補體系統，血清補體C3的降低和C4的升高會導致IgAN患者的預后水平較差[26]。

5 展望

IgAN是一類高發病率的原發性腎小球腎炎疾病，其臨床和病理表現多樣，發病原因尚不完全明確，具有多基因參與、多免疫損傷的特點，根據現有的研究很難制定統一的治療方案，需要進一步的研究。隨著對IgAN發病機制的不斷認識、現代分子生物學的不斷發展和醫療技術手段的不斷進步，對IgAN將會有更加深入的了解，從而給予IgAN患者更精準的早期診治。

參考文獻

[1] Zhou F D，Zhao M H，Zou W Z，et al.The changing spectrum of primary glomerular diseases within 15 years： a survey of 3331 patients in a single Chinese centre[J].Nephrol Dial Transplan，2009，24（3）：870-876.

[2] Li L S，Liu Z H.Epidemiologic data of renal diseases from a single unit in China： analysis based on 13，519 renal biopsies[J].Kidney Int，2004，66（3）：920-923.

[3] Kiryluk K，Li Y，Scolari F，et al.Discovery of new risk loci for IgA nephropathy implicates genes involved in immunity against intestinal pathogens[J].Nat Genet，2014，46（11）：1187-1196.

[4] Baraldi O，Comai G，Cuna V，et al.Mycophenolate Mofetil：A Possible AlternativeTreatment for IgA Nephropathy[J].Contrib Nephrol，2017，190：108-116.

[5] Sun Q，Zhang Z，Zhang H，et al.Aberrant IgA1 Glycosylation in IgA Nephropathy：A Systematic Review[J].Plos One，2016，11（11）：e0166700.

[6] Kawamura T，Joh K，Okonogi H，et al.A histologic classification of IgA nephropathy for predicting long-term prognosis： emphasis on end-stage renal disease[J].J Nephrol，2013，26（2）：350-357.

[7] Kiryluk K，Julian B A，Wyatt R J，et al.Genetic studies of IgA nephropathy： past， present， and future[J].Pediatr Nephrol，2010，25（11）：2257-2268.

[8] Gao J，Wei L，Liu X，et al.Association Between IFN-γ Gene Polymorphisms and IgA Nephropathy in a Chinese Han Population[J].Kidney Blood Press Res，2017，42（1）：136-144.

[9] Sun L，Teng S，Feng J，et al.Analysis of the association between Mycobacterium tuberculosis infection and Immunoglobulin A nephropathy by early secreted antigenic target 6 detection in renal biopsies：a prospective study[J].Postqrad Med，2017，129（3）：307-311.

[10] Peng W，Tang Y，Jiang Z，et al.The effect of calcineurin inhibitors in the treatment of IgA nephropathy：A systematic review and meta-analysis （PRISMA）[J].Medicine，2016，95（35）：e4731.

[11] Yuan D，Fang Z，Sun F，et al.Effect of Vitamin D and Tacrolimus Combination Therapy on IgA Nephropathy[J].Med Sci Monit，2017，23：3170-3177.

[12] Goumenos D S，Davlouros P，EI Nahas A M，et al.Prednisolone and azathioprine in IgA nephropathy-a ten-year follow-up study[J].Nephron Clin Pract，2003，93（2）：58-68.

[13] Jie W，Duan S W，Sun X F，et al.Efficacy of Leflunomide， Telmisartan and Clopidogrel for Immunoglobulin A Nephropathy：A Randomized Controlled Trial[J].Chin Med J（Enql），2016，129（16）：1894-1903.

[14] Du B，Jia Y，Zhou W，et al.Efficacy and safety of mycophenolate mofetil in patients with IgA nephropathy： an update meta-analysis[J].BMC Nephrol，2017，18（1）：245.

[15] Tang S，Leung J C，Chan L Y，et al.Mycophenolate mofetil alleviates persistent proteinuria in IgA nephropathy[J].Kidney Int，2005，68（2）：802-812.

[16] Ma T K，Mcadoo S P，Tam F W.Targeting the tyrosine kinase signalling pathways for treatment of immune-mediated glomerulonephritis：from bench to bedside and beyond[J].Nephrol Dial Transplant，2017，32（1）：129-138.

[17] Lundberq S，Westergren E，Smolander J，et al.B cell-depleting therapy with rituximab or ofatumumab in immunoglobulin A nephropathy or vasculitis with nephritis[J].Clin Kidney J，2017，10（1）：20-26.

[18] Madan A，Mijovic-Das S，StankovicA，et al.Acthar gel in the treatment of nephrotic syndrome： a multicenter retrospective case series[J].BMC Nephrol，2016，17（1）：37.

[19] Miyawaki Y，Katsuyama T，Sada K E，et al.A retrospective observational study of glucocorticoid-induced diabetes mellitus with IgA nephropathy treated with tonsillectomy plus methylprednisolone pulse therapy[J].Plos One，2017，12（5）：e0178018.

[20] Sakai N，Kawasaki Y，Waragai T，et al.Successful therapy with tonsillectomy plus pulse therapy for the relapse of pediatric IgA nephropathy treated with multi-drugs combination therapy[J].Fukushima J Med Sci，2016，62（1）：68-73.

[21] Cheng J，Zhang X，Tian J，et al.Combination therapy an ACE inhibitor and an angiotensin receptor blocker for IgA nephropathy：a meta-analysis[J].Int J Clin Pract，2012，66（10）：917-923.

[22] Li P，Chen Y Z，Lin H L，et al.Abelmoschus manihot-a traditional Chinese medicine versus losartan potassium for treating IgA nephropathy：study protocol for a randomized controlled trial[J].Trials，2017，18（1）：170.

[23]郝海斌.中醫與中西醫結合治療IgA腎病的效果對比分析[J].臨床醫學研究與實踐，2017，2（11）：107-108.

[24] Roberts I S，Cook H T，Troyanov S，et al.The Oxford classification of IgA nephropathy： pathology definitions， correlations，and reproducibility[J].Kidney Int，2009，76（5）：546-556.

[25] Shao X，Li B，Cao L，et al.Evaluation of crescent formation as a predictive marker in immunoglobulin A nephropathy：a systematic review and meta-analysis[J].Oncotarget，2017，8（28）：46436-46448.

[26] Min P，Ji Z，Li Z，et al.Increased C4 and decreased C3 levels are associated with a poor prognosis in patients with immunoglobulin A nephropathy： a retrospective study[J].BMC Nephrol，2017，18（1）：231.

（收稿日期：2017-11-03）