促紅細胞生成素治療新生兒缺氧缺血性腦病的療效系統分析

張耀東， 譚利娜， 康文清， 許邦禮， 劉大鵬， 王彩君

缺血缺氧性腦病(hypoxic ischemic encephalopathy，HIE)是新生兒時期死亡和嬰幼兒神經功能障礙的主要原因，嚴重影響新生兒的遠期預后[1]。除對癥支持和亞低溫療法外,目前對于HIE的治療，尚缺乏有效的藥物。促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)作為治療新生兒貧血的藥物，已充分顯示了較好的安全性和耐受性[2]。近年來，動物實驗及臨床研究均證實EPO是對中樞神經系統具有保護、營養以及促進其發育作用，但研究的樣本量比較少，且結論不完全一致[3]。為此，本研究對EPO治療新生兒HIE的相關文獻進行系統評價分析，以探討EPO在HIE的治療效果。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索方法 利用計算機系統檢索中國知網、萬方數據庫、重慶維普、中國生物醫學文獻數據庫及Pubmed收錄的EPO治療新生兒HIE的相關文獻。中文檢索詞為“促紅細胞生成素、新生兒、缺氧缺血性腦病”；英文檢索詞為“erythropoientin,infants,hypoxic-ischemic encephalopathy”。檢索截止時間為2017-11-16。

1.2 文獻篩選方法 納入標準：(1)所有研究對象均為新生兒HIE患者，均符合HIE的診斷標準[4]；(2)研究組均采用EPO治療，而對照組為采用常規治療。排除標準：(1)僅單純分析了EPO治療新生兒HIE的療效，而缺少對照組；(2)資料不完整，且無法提供資料者。

1.3 統計學方法 采用RevMan 5.1軟件進行系統評價對EPO治療新生兒HIE的治療7、14、28 d的新生兒神經行為評分及3、6個月發育指數評估的相關數據進行收集整理分析，根據異質性檢驗的結果，采用相應的效應模型進行合并分析。

2 結果

2.1 文獻的基本特征 共檢索到相關文獻123篇，其中108篇因不符合納入標準被剔除，共計15篇文獻[5-19]被納入研究，其中研究組502例，對照組500例。具體見表1。

2.2 EPO治療7、14、28 d的神經行為評分比較 在行EPO治療7 d的8篇文獻Meta分析中，研究組與對照組的異質性檢驗結果，P<0.000 01，提示兩組之間有異質性，故采用隨機效應模型進行Meta分析，結果提示，OR=2.73(95%CI,0.73～4.73,Z=2.68,P=0.007)，說明EPO治療HIE有效；在治療14 d的9篇文獻的Meta分析結果提示,OR=1.78(95%CI,0.84～2.73,Z=3.70,P=0.000 2,在治療28 d的9篇文獻的Meta分析結果提示,OR=2.34(95%CI,0.66～4.03，Z=2.73,P=0.006。綜合分析提示，OR=2.26(95%CI,1.39～3.14)，Z=5.08,P均<0.000 01，因此提示EPO治療新生兒HIE明顯改善新生兒的神經行為。見圖1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 EPO治療新生兒HIE 3、6個月MDI、PDI比較 3個月時，共有6篇文獻進行MDI、PDI的Meta分析，分別根據異質性檢驗結果，P均>0.05，提示兩組之間無異質性，均采用固定效應模型進行MDI、PDI的Meta分析，結果分別提示,OR=2.53(95%CI,1.72～3.72)，2.48(95%CI,1.66～3.73)，Z=4.70,4.40，P均<0.000 1；6個月時，共有3篇文獻進行MDI、PDI的Meta分析，分別根據異質性檢驗結果，P均>0.05，提示兩組之間無異質性，均采用固定效應模型進行MDI、PDI的Meta分析，結果分別提示,OR=2.85(95%CI,1.68～4.82)，2.77(95%CI,1.67～4.72)，Z=3.89,3.93，P均<0.000 1。兩組MDI、PDI的綜合分析提示，OR=2.64(95%CI,1.93～3.60)，2.59(95%CI,1.89～3.56)，Z=6.10,5.89，P均<0.000 01，總之，EPO能夠明顯改善新生兒的智力發育。見圖2,3。

圖1 EPO治療新生兒HIE神經行為評分結果

圖2 EPO治療新生兒HIE的MDI分析結果

圖3 EPO治療新生兒HIE的PDI分析結果

2.4 敏感性分析 利用對應的效應模型對EPO治療新生兒HIE的7、14、28 d的新生兒神經行為評分及3、6個月發育指數(MDI、PDI)評估的文獻進行合并分析，結果OR值(95%CI)為1.78(1.58～1.98)、2.63(1.92～3.59)、2.57(1.86～3.54)，Z=17.15、6.04、5.75，P均<0.000 01。此結果與原效應模型的統計結果完全一致，提示本研究結果較可靠。

2.5 發表偏倚評估 利用RevMan 5.1軟件繪制對EPO治療新生兒HIE后7、14、28 d的新生兒神經行為評分及3、6個月發育指數評估的發生的漏斗圖，結果可看出各漏斗圖形狀基本對稱。見圖4～6。

圖4 新生兒NBNA評分的影響圖5 對新生兒MDI的影響圖6 對新生兒PDI的影響

3 討論

HIE指圍生期窒息引起的部分或完全缺氧、腦血流量減少或暫停而導致胎兒或新生兒的腦損傷[20]。國內研究報道HIE的發病率明顯高于國外，為3%～10%[10]。發達國家足月活產兒的HIE發病率為3/1 000～5/1 000，其中中重HIE發病率為1/1 000～2/1 000[21]。但缺氧缺血引起腦損傷的機制十分復雜，尚有較多機制未闡明。目前尚無有效改善圍生期缺氧缺血致腦損傷后遺癥的藥物。因此，如何改善這類患兒的預后，積極探索安全、合理、有效的治療方案仍是當今研究的熱點。近年來，EPO的神經保護作用日益受到廣泛的關注。近年來研究報道，當缺氧缺血時，低氧和氧化應激可通過低氧誘導因子誘導神經膠質細胞通過自分泌或旁分泌方式產生腦源性EPO及促進EPO受體表達，當給予外源性EPO時，對缺氧缺血性腦損傷(hypoxic-ischemic brain damage，HIBD)的保護和修復十分有利[22]。Iwai等[23]通過給予HIBD新生鼠模型腹腔注射EPO，發現外源性EPO可促進神經細胞增殖和分化，使樹突增多，神經元再生且功能增強；促進神經元祖細胞遷移到缺血皮層，顯著增加缺血邊界新合成細胞數量，從而促進神經元恢復。Liu等[24]在不同時間點給予HIBD新生鼠模型腹腔注射EPO，結果表明外源性EPO可提高缺血半球區的血管再生功能，增加功能血管數量。EPO的臨床研究提示，早期治療中、重度新生兒HIE能改善患兒的神經系統癥狀，促進病情恢復，且無明顯不良反應。Neubauer等[25]在長達10～13年追蹤觀察中，發現EPO治療新生兒腦損害療效顯著，可改善HIE患兒神經系統的遠期預后。但由于各項研究的樣本量較少，所得的研究結果尚需證實。為此，為了進一步證實EPO治療新生兒HIE的療效，本研究采用了Meta分析。Meta分析是對多個同類研究結果的合并匯總，由于增大樣本含量、提高了檢驗效能，所以其結果具有較大的真實性。本研究嚴格按照文獻的納入及排除標準，經全面檢索并篩選，最終有15篇文獻符合納入條件,根據異質性檢驗結果，采用相應的效應模型進行合并分析，結果提示EPO治療新生兒HIE的文獻進行合并分析，結果治療7 d的Meta分析結果提示,OR=2.73(95%CI,0.73～4.73,Z=2.68,P=0.007;治療14 d的結果提示,OR=1.78(95%CI,0.84～2.73，Z=3.70,P=0.000 2；治療28 d的Meta分析結果提示,OR=2.34(95%CI,0.66～4.03，Z=2.73,P=0.006。3個月時的MDI、PDI Meta分別結果提示,OR=2.53(95%CI,1.72～3.72)，2.48(95%CI,1.66～3.73),Z=4.70,4.40，P均<0.000 1；6個月時，MDI、PDI的Meta分析結果提示,OR=2.85(95%CI,1.68～4.82),2.77(95%CI,1.67～4.72),Z=3.89,3.93,P均<0.000 1。綜上所述,EPO治療新生兒HIE能夠明顯改善新生兒的神經行為及促進智能發育，其腦保護機制為：(1)調節神經元發生和促進神經系統發育；(2)抑制細胞凋亡；(3)抑制一氧化氮產生及一氧化氮介導損傷和增加超氧化物歧化酶；(4)降低興奮性氨基酸毒性作用；(5)減輕缺血損傷后的炎癥反應；(6)刺激血管形成；(7)抗氧化作用；(8)鈣離子內流及EPO受體負調節機制[26]。

本研究不足之處，就是納入的文獻數量有限，為得到較全面、合理的結論，將來仍需積累大量的病例對照資料，為EPO治療新生兒HIE提供可靠的參考依據。