遲發型甲基丙二酸血癥6例報道并文獻復習

周芳伊 張文龍 吳積寶 謝月娥 周娟 何陽麗 李海鵬

甲基丙二酸血癥(methylmalonic acidemia,MMA)或稱甲基丙二酸尿癥(methylmalonic aciduria,MMA)是先天性有機酸代謝異常中最常見的疾病，為常染色體隱性遺傳。臨床上有單純性甲基丙二酸血癥(MMA)和甲基丙二酸血癥合并同型半胱氨酸尿癥(MMA-HC)兩種類型。由于甲基丙二酰輔酶A變位酶或其輔酶鈷胺素(維生素B12)代謝缺陷導致甲基丙二酸異常蓄積，造成一系列神經系統損害和酸中毒。本研究回顧分析6例遲發型甲基丙二酸血癥患者，并復習相關文獻。

1 臨床資料

1.1 對象 收集2002年-2017年在本院住院的6例甲基丙二酸血癥患者，其中男2例，女4例，起病年齡11～43歲，平均起病年齡(23±11.367)歲，均無神經系統之外其他系統受累表現，起病至確診27 d-20年。

1.2 方法 回顧性分析6例MMA患者的臨床特點，尤以精神癥狀、認知功能障礙、癲癇發作等方面突出，同時探討其實驗室檢查、影像學特點、診療過程，并結合文獻進行分析總結。所有患者均行相應臨床及實驗室、神經電生理、影像學檢查，并分析其診治情況及預后。

1.2.1 神經系統癥狀與體征 6例患者起病前生長發育均基本正常，無明確家族史，均在數天或數年內出現相應的精神癥狀、認知功能減退、意識障礙、情緒異常、癲癇發作等臨床表現。精神癥狀主要表現為行為異常、妄想、偶有幻覺等。認知功能減退主要表現為記憶力下降、反應遲鈍、注意力不集中、定向力減退、計算力減退等，簡易精神狀態檢查 (MMSE) 10～26分。意識障礙主要表現為嗜睡1例(16.7%)。情緒異常表現為情緒低落、抑郁1例(16.7%)，躁狂1例(16.7%)。癲癇發作主要為全身性發作3例(50%)。其中4例以精神、智能異常為首發癥狀，此后出現反復癲癇發作3例(50%)，雙下肢無力和行走困難 6例(100%) ；追問病史發現，發病前已有記憶力下降和學習成績差 1例(16.7%)，但進展緩慢，日常生活不受影響，未予重視。神經系統查體，6例均雙下肢肌力減退，Ⅲ-Ⅴ-級，其中3例雙下肢腱反射活躍，病理征陽性；3例雙下肢腱反射減低，病理征陰性(表1)。

表1 6例遲發型甲基丙二酸血癥的臨床資料

注：+為陽性體征，-為陰性體征；HCY=homocysteine，HCY 5～15 μmol/L；MMA=methylmalonic acidemia，MMA 0.2～3.6 μg

1.2.2 實驗室檢查 所有患者血常規、尿液分析、血生化、肌酸激酶、血氨、乳酸檢測正常，維生素B12水平均正常；血Hcy水平明顯升高5例(25.4～127 μmol/L)，1例正常(10 μmol/L)。所有患者均行腰椎穿刺腦脊液檢查，顱內壓、腦脊液常規、乳酸和病原學檢查均正常，其中2例腦脊液蛋白稍高(0.50～0.78 g/L)；所有患者尿有機酸分析(氣相色譜-質譜聯用分析，GC/MS)定量顯示甲基丙二酸(28.7 μg～86.5 μg)，呈顯著升高。尿 MMA 較對照值明顯升高，病例1～5且伴HCY水平增高，排除相關繼發因素，可診斷MMA-HC，病例6不伴HCY水平增高，診斷為單純性MMA。

1.2.3 神經電生理檢查 病例3神經電生理檢查提示右側3波及 5波分化差；雙側視覺誘發電位P100延長，右側更明顯；病例4四肢感覺神經傳導速度減慢，運動神經傳導速度減慢 , 遠端潛伏期延長，認知性電位P300未引出；病例6視覺誘發電位P100潛伏期延長；腦電圖：例1檢查廣泛中度異常，例2異常腦電圖，睡眠期雙側顳區尖波、尖慢波散在發放， 左右不同步，左側顯著，可波及同側半球。

1.2.4 影像學檢查 病例2核磁共振檢查示雙側腦室旁輕度脫髓鞘、腦萎縮。病例3頭顱MRI檢查提示重度腦萎縮，腦實質未見異常。頸、胸椎MRI檢查提示輕度脊髓萎縮。病例4核磁共振成像(MRI)檢查顯示雙側頂葉、顳葉皮層下白質及側腦室旁白質呈長T1、長T2信號，中央白質、皮質萎縮，腦室顯著擴大。病例1、5表現為彌漫性腦萎縮，病例6腦CT可見雙側蒼白球低密度影，MRI檢查可見雙側豆狀核、內囊后肢以及雙側大腦腳呈長T1、長T2信號。

1.2.5 治療與預后 病例1患者確診為MMA-HC后予腺苷鈷胺1 mg/d肌肉注射，療程2周，出院時計算力、記憶力、定向力、理解判斷力較前好轉，肢體運動改善不明顯；出院后予腺苷鈷胺肌肉注射，并用左卡尼汀(口服液)促進過量有機酸的排泄，1年后電話隨訪，智能較前好轉，能夠獨自做簡單的家務，未再出現癲癇發作。病例2患者入院后復方三維B(Ⅱ)治療，1周后開始予左卡尼汀治療，療程約10 d后患者臨床癥狀逐漸好轉，精神癥狀、言語功能較入院時好轉，雙下肢肌力Ⅳ+級，療程1個月后出院，出院時言語流利，智能大致正常，四肢肌力、肌張力正常，雙側病理征陽性；出院后給予腺苷鈷胺肌肉注射及左卡尼汀口服液治療，隨訪1年，生活能自理，未再出現癲癇發作。病例3患者經口服維生素B12、葉酸 、巴氯芬治療1周后患者臨床癥狀較前好轉，認知功能較前好轉，雙下肢肌力遠、近端均恢復到Ⅳ級，能下床較平穩行走，住院18 d后出院，出院后囑長期口服維生素 B12、葉酸治療并隨診；1年后隨訪患者生活自理，并能做部分簡單的工作。病例5因病情較重，輕度意識障礙，入院后予甲鉆胺1 mg/d肌肉注射、甲基四氫葉酸鈣(6 mg/d)治療約1周后患者恢復良好，意識清楚；療程40 d后出院，出院時可以在輔助下行走，雙下肢肌力Ⅳ-級，記憶力及語言恢復，未再出現癲癇發作；出院后囑咐長期繼續口服甲鉆胺1 mg/d、葉酸5 mg/d，并堅持家庭訓練,1年后隨訪，臨床表現恢復良好。病例4、6入院均以甲鉆胺1 mg/d肌肉注射，1周后全身情況均有不同程度改善，精神癥狀好轉，智能較前明顯好轉，四肢肌力較前恢復，病例4病理征陽性。1年后隨訪，兩患者全身情況良好，已基本恢復正常生活。

2 討 論

甲基丙二酸血癥(methylmalonic acidemia,MMA)或稱甲基丙二酸尿癥(methylmalonic aciduria,MMA)是先天性有機酸代謝異常中最常見的疾病，為常染色體隱性遺傳。臨床上有單純性甲基丙二酸血癥(MMA)和甲基丙二酸血癥合并同型半胱氨酸尿癥(MMA-HC)兩種類型。因甲基丙二酰輔酶A變位酶或其輔酶腺苷鈷胺素缺陷，導致甲基丙二酰輔酶A生成琥珀酰輔酶A途徑障礙，按其發病時間分為早發型和晚發型。早發型常在嬰幼兒起病，表現為喂養困難、發育遲滯、癲癇、視網膜色素變性和血液系統以及腎臟損害的癥狀，病情嚴重，預后差；晚發型較少見，多在4歲后起病，多以神經系統癥狀及精神癥狀表現為主，易誤診，但經治療后多數預后較好。

本研究的6例患者均以神經系統受累為惟一表現，無其他器官系統受累的證據。神經系統癥狀按出現頻率排列依次為精神癥狀(5/6)、意識障礙(1/6)、認知減退 (6/6)、癲癇發作 (3/6)、情緒異常 (1/6)、雙下肢無力(6/6)、病理征(3/6)。其中5例表現為多種神經精神癥狀，同時或陸續出現。本研究6例患者均有雙下肢無力，其中考慮3例雙側錐體束病變 ；另3例考慮為周圍神經病變。代謝篩查發現高 Hcy 血癥(5/6)，尿有機酸分析(氣相色譜-質譜聯用分析，GC/MS)定量呈顯著升高，尿 MMA 較對照值明顯升高，起病年齡11～43歲，平均起病年齡(23±11.367)歲，診斷遲發型MMA成立，其中5例伴HCY水平增高，診斷甲基丙二酸血癥合并同型半胱氨酸尿癥(MMA-HC)，1例診斷單純型MMA。

遲發型MMA臨床表現較為復雜，易造成漏診、誤診。除驚厥、運動障礙和智能損害三大主征外，還可出現精神癥狀，臨床表現和影像學異常均無特異性改變，臨床診斷相對困難，在臨床工作中為爭取早期診斷、早期治療，若考慮為神經系統代謝性疾病可早期行尿有機酸分析等鑒別診斷措施。治療用藥如維生素B12、葉酸、左卡尼汀、甲基四氫葉酸鈣 ( 6mg/d)等聯合治療可有效改善患者急性期臨床表現，在上述6例患者中均用維生素B12有效，5例MMA-HC患者的治療類型用藥推薦優選腺苷鈷胺，給藥途徑優選肌肉注射，經予積極處理后遲發型患者一般預后較好。