重組人腦利鈉肽對急性心力衰竭早期腎損傷的療效研究

李軍　王淼　李偉　蔣海森　王義圍

摘 要：目的 運用血清及尿液中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（NAGL）、腎損傷因子-1（KIM-1）評估重組人腦利鈉肽（rh-BNP）對住院急性心力衰竭患者早期腎損傷的臨床療效。方法 從我院2016年6月～2017年6月住院急性心力衰竭患者中選取SCr正常、血清及尿液NAGL、KIM-1同時升高者200例，隨機分為rhBNP治療組及常規治療組，治療組106例，常規組94例，同時治療1周，于治療結束時、結束后1周分別檢測兩組血清及尿液NGAL、KIM-1水平，并與治療前比較。結果 治療結束時兩組血清NAG[（409.42±18.24）ng/ml vs（359.68±19.02）ng/ml]、尿液NAGL[（52.29±7.41）ng/ml vs （44.78±11.25）ng/ml]、血清KIM-1[（169.72±74.46）ng/ml vs （144.03±66.95）ng/ml]、尿液KIM-1[（7.39±2.96）ng/ml vs （6.38±3.01）ng/ml]水平均較治療前下降，差異有統計學意義（P<0.05）；治療結束后1周兩組血清NAGL[（343.72±16.45）ng/ml vs （321.04±17.34）ng/ml]、尿液NAGL[（30.89±7.94）ng/ml vs （21.01±8.49）ng/ml]、血清KIM-1[（133.32±64.09）ng/ml vs （109.60±45.29）ng/ml]、尿液KIM-1[（5.78±3.03）ng/ml vs （4.50±2.27）ng/ml]水平均較治療前下降，差異有統計學意義（P<0.05）。結論 rhBNP對于住院急性心力衰竭患者早期腎損傷有治療價值。

關鍵詞：rh-BNP；急性心力衰竭；早期腎損傷；NAGL；KIM-1

中圖分類號：R541.6 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.11.023

文章編號：1006-1959（2018）11-0073-03

Therapeutic Effect of Recombinant Human Brain Natriuretic Peptide on Early Renal Injury in Patients with Acute Heart Failure

LI Jun，WANG Miao，LI Wei，JIANG Hai-sen，WANG Yi-wei

（Department of General Surgery，Affiliated Hospital of Chengde Medical College，Chengde 067000，Hebei，China）

Abstract：Objective To evaluate the clinical effect of recombinant human brain natriuretic peptide（rh-BNP）on early renal injury in patients with acute heart failure by using serum and urine neutrophil gelatinase related lipid carrier protein（NAGL）and renal injury factor -1（KIM-1）.Methods From June 2016 to June 2017 in our hospital，patients with acute heart failure selected 200 patients with normal SCr，serum and urine NAGL and KIM-1，and were randomly divided into rhBNP treatment group and conventional treatment group.106 patients in the treatment group and 94 patients in the conventional group were treated for the same treatment for 1 week. Serum and urine levels of NGAL and KIM-1 were measured at the end of treatment and one week after treatment，respectively，and compared with those before treatment.Results At the end of treatment，serum NAGL[（409.42±18.24）ng/ml vs （359.68±19.02）ng/ml]，urine NAGL [（52.29±7.41）ng/ml vs （44.78±11.25）ng/ml]，serum KIM-1[（169.72±74.46）ng/ml vs （144.03±66.95）ng/ml]，the levels of KIM-1 in urine[（7.39±2.96）ng/ml vs （6.38±3.01）ng/ml]were significantly lower than those before treatment，the difference was statistically significant（P<0.05）；One week after treatment，serum NAGL [（343.72±16.45）ng/ml vs （321.04±17.34）]，urine NAGL[（30.89±7.94）ng/ml vs （21.01±8.49）ng/ml]，serum KIM-1[（133.32±64.09）ng/ml vs （109.60±45.29）ng/ml]，the level of urinary KIM-1[（5.78±3.03）ng/ml vs （4.50±2.27）ng/ml]decreased compared with that before treatment，and the difference was statistically significant （P<0.05）.Conclusion rhBNP has therapeutic value for early renal injury in hospitalized patients with acute heart failure.

Key words：rh-BNP；Acute heart failure；Early renal injury；NAGL；KIM-1

近年來，急性失代償性心力衰竭合并早期腎損傷受到越來越多的關注，其早期診斷和治療更是臨床熱點問題。許多研究表明[1-4]：血清及尿液NGAL及KIM-1檢測能夠早期預測急性腎損傷（AKI），有利于及早發現急性心衰合并的早期腎損傷。而急性心衰早期腎損傷的早期干預更為重要，臨床治療仍是一個很大的難題，重組人腦利鈉肽（rh-BNP）有利鈉、利尿和擴血管作用[5]，可明顯改善血流動力學，是近二十年來國內外唯一批準用于急性心力衰竭治療的新藥。本研究應用早期腎損傷生物標志物（血清及尿液NGAL、KIM-1）進一步探討rh-BNP對急性心力衰竭早期腎損傷的臨床療效。

1資料與方法

1.1一般資料 從承德醫學院附屬醫院全科醫療科2016年6月～2017年6月住院急性心力衰竭患者中，選取血SCr正常、血清及尿液NAGL、KIM-1同時升高者200例為研究對象，篩選出早期腎損傷患者納入研究。所有程序均經過醫院倫理委員會審核。納入標準：所有患者均符合2016年《ESC急、慢性心力衰竭診斷和治療指南》診斷標準。排除標準：慢性腎臟病（eGFR<60 ml/min）、尿路梗阻、腎動脈狹窄、惡性腫瘤和感染者。采用扔硬幣的方法隨機分組，硬幣正面106例分入rhBNP治療組，硬幣反面94例分入常規治療組。常規治療組中，男54例，女40例，年齡53～80歲，平均年齡（66.75±12.82）歲；rhBNP治療組中，男60例，女46例，年齡53～84歲，平均年齡（67.54±13.24）歲。兩組患者性別、年齡相比，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2方法

1.2.1常規治療組 應用利尿、擴血管、強心治療，通氣支持、休克的循環支持，治療無效的基礎上加大利尿劑劑量。

1.2.2 rhBNP治療組 常規治療基礎上，以0.01 μg/（kg·min）速度持續靜脈滴注rhBNP（生產廠家：成都諾迪康生物制藥有限公司，國藥準字S20050033，規格：0.5 mg）。

1.3觀察指標 采用ELISA法檢測患者治療前、治療結束時、治療后1周血清及尿液NAGL、KIM-1水平（所有操作均嚴格按照試劑盒說明操作）。

1.4統計學方法 應用SPSS19.0統計學軟件分析。計量資料且經檢驗為正態分布用（x±s）表示，方差齊者組內比較采用t檢驗，方差不齊者采用t'檢驗；非正態分布的計量資料用中位數（M）和四分位數表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗，多組之間采用Kruskal-Wallis H法檢驗。計數資料采用頻數表計算各類別的例數和構成百分比，并用？字2檢驗進行組間比較，當20%以下格子的期望數<5時采用Fisher精確檢驗。P<0.05表示差異具有統計學意義。

2結果

2.1治療前各指標比較 兩組治療前心功能分級、血漿NTproBNP水平、左室射血分數（LVEF）及血SCr的差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。

2.2治療前后腎損傷指標比較 兩組治療前血清及尿液NAGL、KIM-1水平的差異均無統計學意義（P>0.05），兩組在治療1周結束時及結束后1周的血清及尿液NAGL、KIM-1水平均較治療前下降（P<0.05）；rhBNP治療組與常規治療組在治療1周結束時及結束后1周的血清及尿液NAGL、KIM-1下降水平比較，差別有統計學意義（P<0.05）。見表2。

3討論

血肌酐和尿量受多種因素的影響，當血肌酐變化時，腎臟已出現較嚴重的損傷，以肌酐測定為基礎的腎功能評價體系阻礙了AKI治療的進展，需要用更加敏感、特異的方法測定腎功能的下降。NGAL目前已被公認為早期診斷ADHF早期腎損傷的生物學標志物，是診斷無并發癥AKI敏感度和特異度最高的指標，是急性HF患者預后較差的獨立預測指標[6，7]。許多臨床研究表明：通過聯合檢測NGAL及KIM-1，能在早期預測AKI，將進一步提高AKI早期診斷的水平[2，3]。Klimenko A[8]等發現，ADHF住院患者的53%發展為AKI，AKI患者的uNGAL>184 ng/ml和KIM-1>0.41 ng/ml水平與AKI的持續性有關，30 d死亡風險更高；使用uNGAL與KIM-1聯合檢測對于臨床醫生來說，對于懷疑具有ADHF和AKI患者死亡風險高的群體是有用的。Sokolski Mateusz[9]等研究證明，入院時尿NGAL水平與住院期間腎功能惡化（WRF）有關，出院時KIM-1和NGAL升高的水平可用于識別持續性WRF風險增加的患者，并制定更有力的個體患者管理策略。上海交通大學附屬胸科醫院心內科入選ADHF患者200例，評價新型急性腎損傷（AKI）的生物標志物對ADHF合并AKI的早期診斷價值，發現血清、尿液NAGL及血清Cyc C、尿液KIM-1可作為CRS 1型患者的早期診斷標志物，聯合檢測尿液NAGL和KIM-1可提高CRS 1型早期診斷的敏感度和特異度[10]。因此，血清或尿NGAL及KIM-1作為急性心力衰竭患者早期腎損傷的生物學標志物，有著良好的敏感性及特異性。本研究更進一步發現：血清及尿液NAGL、KIM-1聯合檢測作為急性心衰早期腎損傷的臨床療效評估價值。

急性心力衰竭的發病率逐年升高，已成為全球的公共衛生問題，嚴重威脅人類健康。住院心力衰竭（HF）患者容易并發急性腎功能惡化，導致HF患者高死亡率、高住院率及醫療費用顯著增加。因此，早期及時干預急性心衰患者早期腎損傷是當前研究的熱點。新活素是我國自主研發的重組人腦利鈉肽，為國家一類新藥。rhBNP與內源性腦利鈉肽具有相同的生物活性，是RAAS的天然拮抗劑，在體內可產生血管擴張、尿鈉排泄、神經激素抑制和拮抗心肌肥厚增生作用，能拮抗急性心力衰竭時激發的腎上腺素、RAAS和內皮素系統的應激反應，且無正性肌力作用和正性心率作用，不增加心肌耗氧量，不誘發心律失常。我國rhBNP多中心研究協作組入選了全國157家醫院、2184例研究病例，其中2160例患者納入分析，證實了臨床應用rhBNP治療心衰的不良事件發生率低，能明顯改善患者呼吸困難程度，降低N末端B型利鈉肽原，改善左室射血分數。

本研究應用當前敏感度及特異度較高的早期腎損傷標志物NGAL和KIM-1，評估rh-BNP對住院急性心力衰竭患者早期腎損傷的臨床療效。結果發現，與常規治療組相比，rhBNP治療組在治療1周結束時及結束后1周血清及尿液NAGL、KIM-1水平有明顯下降，差異具有統計學意義（P<0.05），這充分體現了rhBNP對住院急性心力衰竭患者早期腎損傷的治療價值。

綜上所述，本文運用血清及尿液NAGL、KIM-1評估rh-BNP對住院急性心力衰竭患者早期腎損傷，證實了rhBNP對于住院急性心力衰竭患者早期腎損傷有治療價值。

參考文獻：

[1]Yang CH，Chang CH，Chen TH，et al.Combination of urinary biomarkers improves early detection of acute kidney injury in patients with heart failure[J].Circ J，2016，80（4）：1017-1023.

[2]Bouquegneau A，Krzesinski JM，Delanaye P，et al.Biomarkers and physiopathology in the cardiorenal syndrome[J].Clin Chim Acta，2015，443：100-107.

[3]Klimenko A，Villevalde S，Kobalava Z.Urine NGAL and KIM-1 predicts poor outcomes in patients with acute kidney injury and decompensated heart failure[J].Nephrology Dialysis Transplantation，2014，29（3）：110.

[4]Jungbauer C，Stadler S，Birner C，et al.Activation pattern of novel renal biomarkers in acute heart failure：Superiority of NGAL[J].European Heart Journal，2014，35：862.

[5]Molina M，Ticehurst E，Claridge T，et al.Nesiritide use in adult heart transplant recipients with early acute kidney injury：6 month follow-up[J].American Journal of Transplantation，2013，13：452.

[6]Palazzuoli A，Ruocco G，Pellegrini M，et al.Comparison of neutrophil gelatinase-associated lipocalin versus B-type natriuretic peptide and cystatin C to predict early acute kidney injury and outcome in patients with acute heart failure[J].Am J Cardiol，2015，116（1）：104-111.

[7]Alvelos M，Lourenco P，Dias C，et al.Prognostic value of neutrophil gelatinase-associated lipocalin in acute heart failure[J].Int J Cardiol，2013，165（1）：51-55.

[8]Klimenko A，Villevalde S，Kobalava Z.Biomarkers as determinants of poor outcomes in patients with acute kidney injury and decompensated heart failure[J].European Heart Journal：Acute Cardiovascular Care，2016，15：130-131.

[9]Sokolski Mateusz，Zymliński Robert，Biegus Jan，et al.Novel urinary kidney biomarkers predict worsening renal function in patients with acute heart failure[J].Kardiologia Polska，2015，73：316-317.

[10]袁方，劉華，王雯霞，等.急性失代償性心力衰竭合并急性腎損傷的早期診斷研究[J].上海交通大學學報（醫學版），2014，12（34）：1771-1774.

收稿日期：2018-4-17；修回日期：2018-4-27

編輯/楊倩