帕金森病及快動眼期睡眠行為障礙患者血漿尿酸水平的關系

劉江紅 李凱 李寧 丁巖 張麗春 翟怡 王玉平 詹淑琴

[摘要] 目的 探討帕金森病（PD）及快動眼期睡眠行為障礙（RBD）患者血漿尿酸水平的關系。 方法 收集2016年3月～2017年3月就診于首都醫科大學宣武醫院的特發性RBD（iRBD）患者39例（iRBD組）、PD患者43例（PD組）、健康對照者128名（健康對照組）。iRBD患者均經臨床評估和多導睡眠圖確診。檢測受試者血漿尿酸水平。采用雙因素方差分析研究iRBD和PD患者尿酸水平的異常情況。 結果 iRBD組血尿酸值[（346.5±38.3）mmol/L]明顯高于PD組[（236.5±49.8）mmol/L]及健康對照組[（331.0±39.8）mmol/L]，差異均有高度統計學意義（P < 0.01）；PD組與健康對照組比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。 結論 PD患者尿酸水平低于健康人群和iRBD組，因而可能是PD的一個生物學標志。

[關鍵詞] 帕金森病；快動眼期睡眠行為障礙；尿酸

[中圖分類號] R745 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）05（b）-0086-03

The relationships in plasma uric acid levels between patients with Parkinson disease and rapid-eye-movement sleep behavior disorder

LIU Jianghong1* LI Kai2* LI Ning1 DING Yan1 ZHANG Lichun3 ZHAI Yi1 WANG Yuping1 ZHAN Shuqin1

1.Department of Neurology， Xuanwu Hospital， Capital Medical University， Beijing 100053， China； 2.Department of Neurology， Beijing Hospital， Beijing 100730， China； 3.Clinical Laboratory， Xuanwu Hospital， Capital Medical University， Beijing 100053， China

[Abstract] Objective To investigate the relationships in plasma uric acid levels between patients with Parkinson disease （PD） and rapid-eye-movement sleep behavior disorder （RBD）. Methods Thirty-nine patients with idiopathic RBD （iRBD group）， 43 patients with PD （PD group） and 128 healthy controls （healthy control group） were collected from Xuanwu Hospital， Capital Medical University from March 2016 to March 2017. All patients with iRBD were confirmed by clinical assessment and polysomnography. Subjects' plasma uric acid levels were measured. Two-way analysis of variance was used to examine abnormalities in uric acid levels in patients with iRBD and PD. Results The levels of serum uric acid in the iRBD group [（346.5±38.3） mmol/L] were significantly higher than that of the PD group [（236.5±49.8） mmol/L] and the healthy control group [（331.0±39.8） mmol/L]， the differences were all statistically significant （P < 0.01）. But there was no significant difference between the PD group and the healthy control group （P > 0.05）. Conclusion Uric acid levels in PD patients are lower than those in healthy subjects and RBD patients， suggesting that low uric acid level may be a biological marker of PD.

[Key words] Parkinson disease； Rapid-eye-movement sleep behavior disorder； Uric acid

帕金森病（PD）是一種以黑質紋狀體多巴胺能神經元變性引起的運動癥狀為特征的神經退行性疾病。目前PD的確切病因仍不清楚，多項研究[1-3]提示PD患者血尿酸水平減低，可能是PD的一個生物學標志。快動眼期睡眠行為障礙（rapid-eye-movement sleep behavior disorder，RBD）是以快動眼睡眠期間伴隨夢境和肢體活動為特征的睡眠疾病，約60%的患者起病前沒有明確誘因即特發性RBD（idiopathic RBD，iRBD），更重要的是，iRBD還存在α-突觸核蛋白的病理學改變，相當一部分iRBD患者隨訪多年后會轉化為PD患者[4]。國外一項研究初步顯示[5]，iRBD患者血尿酸水平高于伴PD的RBD患者，提示高尿酸水平可能是防止iRBD向PD發展的重要因素，然而該研究樣本量小，且缺少健康對照者，無法評價其iRBD及伴PD的RBD患者血尿酸水平與正常人群相比是否異常。因而，本研究收集iRBD和PD患者、健康對照，探討三組間尿酸水平的差異，為闡述尿酸與PD發生的關聯，指導其防治提供數據支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年3月～2017年3月就診于首都醫科大學宣武醫院（以下簡稱“我院”）的iRBD患者39例（iRBD組）、PD患者43例（PD組）、健康對照者128名（健康對照組）。本研究所有內容通過了我院醫學倫理委員會的批準，受試者均知情同意并簽署知情同意書。

iRBD組：根據臨床評估及視頻多導睡眠圖（video polysomnography，vPSG）檢查，符合睡眠障礙國際分類第三版（ICSD-3）關于iRBD的診斷標準[6]；排除其他可能解釋的RBD的原因（如PD、多系統萎縮、發作性睡病、睡眠呼吸暫停、腦卒中等）；目前未使用任何影響認知功能的藥物；無其他神經系統或精神疾病史。

PD組：符合PD的診斷標準[7]；目前未使用任何影響認知功能的藥物；無其他神經系統或精神疾病史。

健康對照組：收集同期我院體檢中心的健康體檢者128名作為健康對照組。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 收集患者的一般資料，包括年齡、性別等，對iRBD患者行多導睡眠圖確診。

1.2.2 血漿尿酸測定 采用抗凝管對所有受試者抽取早晨空腹靜脈血3 mL，取血后置于離心機內以3000 r/min離心5 min，用移吸管吸出分離的血漿（乳黃色的上清液），置于4℃冰箱保存。應用奧林巴斯AU5400全自動生化分析儀測定血尿酸水平。

1.3 統計學方法

采用SPSS 17.0軟件進行人口學與血尿酸資料的統計分析。采用Kolmogorov-Smirnov法檢測數據正態性。計數資料比較采用χ2檢驗，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用方差分析，進一步兩兩比較（Bonferroni校正）分析每兩組之間的差異。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

經方差分析發現，三組年齡比較差異無統計學意義（P > 0.05）。三組性別比較，差異有統計學意義（P < 0.05）。三組血尿酸比較，差異有高度統計學意義（P < 0.01），iRBD組血尿酸值明顯高于PD組及健康對照組，差異均有高度統計學意義（P < 0.01）；PD組與健康對照組比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。

本研究進一步以尿酸值作為因變量，以診斷分組作為自變量，將性別作為協變量代入方差分析，結果與不控制性別時的方差分析一致，三組間差異有高度統計學意義（F = 97.988，P < 0.01），PD組尿酸值低于另外兩組，而iRBD組與健康對照組比較差異無統計學意義（P > 0.05）。見表1。

3 討論

本研究分析比較了PD和iRBD患者、健康對照人群的血漿尿酸值，發現PD較iRBD患者、健康對照者的血尿酸值顯著降低，而iRBD患者和健康對照者間之間差異無統計學意義，提示低血尿酸水平可能是PD的一個生物學標志。

本研究PD患者較健康對照尿酸值顯著減低的結果與既往大多數研究一致。多項實驗室、流行病學和臨床研究[3，5，8-9]的結果提示，尿酸是預測PD患病風險、診斷和預后的很有前景的生物標志物。一項西班牙的研究[2]招募79例PD患者和107名健康對照者，控制年齡、性別、地點和居住地后發現，PD患者的血尿酸水平顯著低于對照組。另一項研究[3]比較43例PD患者和47名健康對照者，發現PD患者血尿酸水平降低；尿酸濃度與疾病持續時間呈負相關。我國的研究也發現了PD患者尿酸水平顯著低于健康對照者，高尿酸水平可降低PD的發病率[8-9]。在英國開展的一項研究[10]對超過300萬名人群進行跟蹤隨訪，隨機抽取出1052例PD患者和6634名對照人群，發現有痛風史的人群PD的發病風險降低。

前瞻性觀察研究表明，高血尿酸鹽水平與較低的PD發生風險有關，尿酸鹽水平高較低的PD患者疾病進展更慢[14-16]。關于尿酸鹽和PD發病風險關系的第一項前瞻性研究[14]入組約8000名日裔美國男性（入選時平均年齡54歲），發現基線血尿酸水平高于中位數的患者在隨后30年中PD的發病率降低40%。有學者對4695名高加索人隨訪9.4年，其中68例轉為PD，較高的血尿酸鹽預示PD患病風險的顯著降低[15]。迄今為止最大的前瞻性研究分析了18 018名衛生專業人員的資料，在采血期至2002年的5年間，84名被試被診斷為PD，控制年齡、吸煙史和咖啡因攝入量后發現，尿酸鹽增加可降低PD的患病風險[16]。

本研究發現，PD較iRBD患者血尿酸水平顯著降低（P < 0.01）；雖然iRBD與健康對照組間差異無統計學意義，但從直觀數值看，iRBD組略高于健康對照組。iRBD不僅是一種睡眠疾病，也是PD的重要前驅期表現。既往一項研究對比11例伴有PD和13例不伴有PD的iRBD患者的尿酸水平發現，雖然兩組尿酸值未顯示顯著差異，但不伴有PD的iRBD患者的尿酸值與其病程呈正相關[14]。結合本研究結果，筆者推測高尿酸水平可能是防止iRBD向PD轉化的因素，尿酸鹽可能是延緩神經退行性病變的重要物質。

尿酸參與PD發生的機制可能與其抗氧化作用有關。氧化應激、線粒體功能障礙、DNA損傷、脂質過氧化和蛋白質聚集增加是PD患者腦組織常見的病理改變，氧化損傷被認為是PD的重要促成因素[15-18]。人體中尿酸鹽是嘌呤代謝的產物，是體液中的主要抗氧化劑。尿酸鹽具有修復由活性氮和氧化性物質引起的腦損傷的能力，可能是一種潛在的神經保護劑，因而尿酸鹽可能是防止PD發生發展的內源性防御物質。

本研究結果提示，尿酸對于PD的防治、延緩iRBD向PD的發展有一定的應用價值。研究發現，運動[19]，食用包含嘌呤的肉類食物[20]、牛奶[21]、富含有維生素E和β-胡蘿卜素的食物[22]可以增加血尿酸水平，降低PD的患病風險。尿酸甚至被認為可作為防止PD發生的營養補充劑[23]。但因該治療存在顯著的健康風險（例如，痛風、尿石癥和可能的心血管疾病），尚處于實驗性階段。將來應將尿酸與PD發病相關的其他因素如基因測試結果、家庭和暴露史、嗅覺測試、α-突觸核蛋白物結合，充分權衡各項因素對患者的獲益與損傷，形成PD發病風險、診斷或預后的綜合性預測指數。本研究三組間性別比例比較顯示不均衡，然而，我們在統計分析中以性別為協變量，控制了性別的影響。另外，本研究為橫斷面研究，將來應對RBD患者進行隨訪，觀察其疾病發展，進一步驗證尿酸對RBD患者向神經變性病發展的預測意義。

[參考文獻]

[1] Gao X，O′Reilly ？魪J，Schwarzschild MA，et al. Prospective study of plasma urate and risk of Parkinson disease in men and women [J]. Neurology，2016，86（6）：520-526.

[2] IiR L，Ferrer JV，Rueda JJ，et al. Case-control study of markers of oxidative stress and metabolism of blood iron in Parkinson′s disease [J]. Rev Esp Salud Publica，2001， 75（1）：43-53.

[3] Andreadou E，Nikolaou C，Gournaras F，et al. Serum uric acid levels in patients with Parkinson's disease：their relationship to treatment and disease duration [J]. Clin Neurol Neurosurg，2009，111（9）：724-728.

[4] H？觟gl B，Stefani A，Videnovic A. Idiopathic REM sleep behavior disorder and neurodegeneration-an update [J]. Nat Rev Neurol，2018，14（1）：40-55.

[5] Uribe-San R，Venegas P，López F，et al. Plasma urate in REM sleep behavior disorder [J]. Mov Disord，2013，28（8）：1150-1151.

[6] International classification of Sleep Disorders [S]. 3rd edn. Darien：American Academy of Sleep Medicine，2014.

[7] Postuma RB，Berg D，Stern M，et al. MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson's disease [J]. Mov Disord，2015， 30（12）：1591-1601.

[8] 盧麗麗，馬莉，王兆京，等.血清尿酸水平變化與帕金森病發病、臨床參數的關系研究進展[J].山東醫藥，2017， 57（27）：106-108.

[9] 王引明，孔亮，胡玲玲.帕金森病患者尿酸、超氧化物歧化酶和血清營養指標的變化[J].中國現代藥物應用，2013， 7（23）：76-77.

[10] Alonso A，Rodriguez LA. Gout and risk of Parkinson's disease：a prospective study [J]. Neurology，2007，69（17）：1696-1700.

[11] Davis JW，Grandineti A，Waslien CI，et al. Observations on serum uric acid and the risk of idiopathic Parkinson's disease [J]. Am J Epidemiol，1996，144（5）：480-484.

[12] De Lau LM，Koudstaal PJ，Hofman A，et al. Serum uric acid levels and the risk of Parkinson′s disease [J]. Ann Neurol，2005，58（5）：797-800.

[13] Weisskopf MG，Reilly EO，Chen H，et al. Plasma urate and risk of Parkinson disease [J]. Am J Epidemiol，2007， 166（5）：561-567.

[14] Uribe-San MR，Venegas FP，López IF，et al. Plasma urate in REM sleep behavior disorder [J]. Mov Disord，2013， 28（8）：1150-1151.

[15] Fan S，Cohen G. The oxidant stress hypothesis in Parkinson′s disease：evidence supporting it [J]. Ann Neurol，1992， 32（6）：804-812.

[16] Jeneer P. Oxidative stress in Parkinson's disease [J]. Ann Neurol，2003，53（suppl 3）：S26-S36.

[17] Danielson SR，Andersen JK. Oxidative and nitrative protein modifications in Parkinson' s disease [J]. Free Radic Biol Med，2008，44（10）：1787-1794.

[18] Swerdlow RH，Parks JK，Miller SW，et al. Origin and functional consequences of the complex I defect in Parkinson′s disease [J]. Ann Neurol，1996，40（4）：663-671.

[19] Chen H，Zhang SM，Schwarzshild MA，et al. Physical activity and the risk of Parkinson disease [J]. Neurology，2005， 64（4）：664-669.

[20] Ma L，Zhang L，Gao XH，et al. Dietary factors and smoking as risk for PD in a rural population in China：a nested case-control study [J]. Acta Neurol Scand，2006，113（4）：278-281.

[21] Park M，Ross GW，Petrovitch H，et al. Comsumtion of milk and calcium in mildlife and the future risk of Parkinson disease [J]. Neurology，2005，64（6）：1047-1051.

[22] Miyake Y，Fukushima K，Tanaka S，et al. Dietary intake of antioxidant vitamins and risk of Parkinson' s disease：a case-control study in Japan [J]. Europ J Neurol，2011， 18（1）：106-113.

[23] 劉佳，陳彪.血尿酸與帕金森病[J].中華臨床醫師雜志，2013，7（12）：5475-5478.

（收稿日期：2018-01-11 本文編輯：張瑜杰）