來曲唑聯合枸櫞酸氯米芬膠囊治療多囊卵巢綜合征的效果

楊婷 王婕 楊蕾

[摘要] 目的 探討來曲唑聯合枸櫞酸氯米芬膠囊治療多囊卵巢綜合征（PCOS）患者的效果。 方法 選擇2013年1月1日～2017年8月30日在寶雞市婦幼保健院就診并行促排卵治療的90例PCOS患者為研究對象，根據治療方式的不同將所有患者分為對照組、觀察1組和觀察2組，每組各30例。對照組患者予枸櫞酸氯米芬膠囊50 mg，po，qd；觀察1組患者在對照組治療的基礎上予來曲唑2.5 mg/dg，po，qd；觀察2組患者在對照組治療的基礎上予來曲唑5.0 mg/d，po，qd，三組患者均連續用藥5 d。于月經周期第10天開始，應用陰道超聲監測卵泡發育和子宮內膜情況，記錄人絨毛膜促性腺激素（HCG）注射日子宮內膜厚度、成熟卵泡數；統計各組的排卵率及妊娠率；采用化學發光法測定三組患者的黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、睪酮（T）、卵泡刺激素（FSH）水平。 結果 觀察1組及觀察2組HCG日子宮內膜厚度明顯高于對照組，成熟卵泡數多于對照組，排卵率及妊娠率高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）；同時，觀察2組的排卵率及妊娠率均高于觀察1組，差異有統計學意義（P < 0.05）。HCG注射日觀察1組和觀察2組的LH及T水平均高于對照組，E2水平均低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）；觀察2組FSH水平低于對照組，且E2水平低于觀察1組，差異有統計學意義（P < 0.05）。 結論 來曲唑聯合枸櫞酸氯米芬膠囊治療可增加PCOS患者子宮內膜厚度，提高排卵率及妊娠率，且5.0 mg/d來曲唑聯合枸櫞酸氯米芬膠囊效果更為明顯。

[關鍵詞] 多囊卵巢綜合征；來曲唑；枸櫞酸氯米芬膠囊

[中圖分類號] R711.6 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）05（b）-0067-04

Curative effect analysis of Letrozole combined with Clomifene Citrate Capsules in the treatment of patients with polycystic ovary syndrome

YANG Ting WANG Jie YANG Lei

Department of Gynecology， Baoji Fuyou Health Hospital， Shaanxi Province， Baoji 721000， China

[Abstract] Objective To explore the effect of Letrozole combined with Clomiphene Citrate Capsules on patients with polycystic ovary syndrome. Methods Ninety PCOS patients with the treatment of ovulation in Baoji Fuyou Health Hospital from January 1st， 2013 to August 30th， 2017 were selected， patients were divided into three groups according to the different methods of treatment， 30 case in each groups. The control group was treated by Clomifene Citrate Capsules 50 mg/d， po， qd. The observation group 1 was treated by Letrozole 2.5 mg/d， po， qd， on the basis of the treatment of control group， while the observation group 2 was treated with Letrozole 5.0 mg/d， po， qd， all patients were treated for 5 days. On the 10th day of the menstrual cycle， the vaginal ultrasound was used to monitor follicular development and endometrial conditions， the thickness of uterine membrane， the number of mature follicle and the thickness of endometrium were recorded， the ovulation rate and pregnancy rate of each group were caculated. Levels of the LH， E2， T， FSH of the three groups were detected by chemiluminescent immunoassay. Results The thickness of uterine membrane of observing group 1 and observing group 2 was higher than that of control group at HCG day， the number of mature follicle and palace film thickness of the observation group 1 and 2 were obviously higher than those of the control group， the ovulation rate and pregnancy rate of observation group 1 and 2 was higher than the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The ovulation rate and pregnancy rate of observation group 2 was higher than the observation group 1， the difference was statistically significant （P < 0.05）. On HCG injection day， levels of LH and T in the observation group 1 and 2 were higher than that of the control group， level of E2 was lower than that of the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The level of FSH in the observation group 2 was lower than that in the control group， and the level of E2 was lower than that of observation group 1， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Letrozole combined with Clomifene Citrate Capsules can increase the thickness of uterine membrane of patients with polycystic ovary syndrome， improve the ovulation rate and pregnancy rate， and the effect of 5.0 mg/d Lytrizole combined with Clomifene Citrate Capsules has more obvious effect.

[Key words] Polycystic ovary syndrome； Letrozole； Clomifene Citrate Capsules

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是絕經前女性最常見的內分泌和生殖障礙，其特征是高雄激素、代謝綜合征和炎癥，發病率占育齡女性的5%～10%[1]，臨床表現主要為月經周期不規律、不孕、多毛和/或痤瘡等慢性無排卵和高雄激素血癥，是導致女性不孕的主要因素之一。目前，PCOS的藥物治療已取代手術治療作為一線治療方法，治療的目的主要與患者的生育要求相關。枸椽酸氯米芬膠囊是一線促排卵藥，但其對致宮頸黏液的質量和子宮內膜形態有不良影響[2]。近些年有學者發現，來曲唑片較枸椽酸氯米芬膠囊具有更好的促排卵作用，妊娠率高，同時可減少對卵巢的過度刺激及多胎妊娠的發生[3]。寶雞市婦幼保健院（以下簡稱“我院”）采用來曲唑對不同年齡段經典型PCOS伴不育的患者進行促排卵治療，并與枸櫞酸氯米芬膠囊（克羅米芬）促排卵的效果進行比較，具體報道如下：

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2013年1月1日～2017年8月30日在我院就診并行促排卵治療的90例PCOS患者為研究對象，根據治療方式的不同將所有患者分為對照組、觀察1組和觀察2組，每組各30例。觀察1組年齡23～35歲，平均（27.9±4.6）歲；原發不孕5例，繼發不孕25例；不孕年限1.5～7年，平均（4.9±1.6）年；體重指數18.7～29.6 kg/m2，平均（23.8±3.4）kg/m2。觀察2組年齡24～34歲，平均（26.4±5.9）歲；原發不孕8例，繼發不孕22例；不孕年限2～6年，平均（3.7±1.1）年；體重指數18.5～28.7 kg/m2，平均（24.6±4.9）kg/m2。對照組年齡23～35歲，平均（27.1±5.5）歲；原發不孕7例，繼發不孕23例；不孕年限2～7年，平均（3.6±1.7）年；體重指數19.4～30.1 kg/m2，平均（26.0±4.9）kg/m2。三組患者的年齡、不孕類型、不孕年限、體重指數等一般資料方面差異均無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。本次研究經過我院醫學倫理委員會審批通過。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①符合2003年PCOS國際協會制定的PCOS鹿特丹診斷標準[4]：稀發排卵或無排卵；高雄激素的臨床表現和/或高雄激素血癥；卵巢多囊性改變：一側或雙側卵巢直徑2～9 mm的卵泡數≥12個，和/或卵巢體積≥10 mL；上述3條中符合兩條，排除其他導致高雄激素的因素，如庫欣綜合征、先天性腎上腺皮質增生、男性化腫瘤、卵泡膜細胞增生癥等。②年齡≤35歲；③黃體生成素與卵泡刺激素比值（LH/FSH）≥2；④經宮腔輸卵管碘油造影術或腹腔鏡手術證實輸卵管至少一側通暢；⑤3個月內未行促排卵藥物治療；⑥排除丈夫因素導致的不育；⑦患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

排除標準：①合并有甲狀腺疾病、糖尿病等內科合并癥；②合并庫欣綜合征、先天性腎上腺皮質增生、男性化腫瘤、卵泡膜細胞增生癥等可導致雄激素水平升高的疾病；③因卵巢早衰、高泌乳素血癥和垂體或下丘腦性閉經引起的排卵障礙疾病。

1.3 治療方法

三組患者均于月經來潮第3天或黃體酮撤藥性出血第3天起，采用枸櫞酸氯米芬膠囊（上海衡山藥業有限公司，批準文號：國藥準字H31021107）50 mg，po，qd。在此基礎上，觀察1組患者于月經來潮第5天或黃體酮撤藥性出血第5天起予以口服來曲唑（商品名：芙瑞；江蘇恒瑞醫藥股份有限公司）2.5 mg/d口服；觀察2組予以來曲唑5.0 mg/d口服，三組患者均連續用藥5 d。停藥第3天，即月經周期第10天行陰道超聲監測卵泡發育情況。

1.4 觀察指標

于月經周期第10天開始，采用陰道彩色多普勒超聲診斷儀（飛利浦IU22）監測卵泡發育和子宮內膜情況，記錄三組患者人絨毛膜促性腺激素（HCG）注射日子宮內膜厚度、成熟卵泡數（直徑≥16 mm）和子宮內膜厚度。當卵泡直徑<10 mm時每3天監測1次，卵泡直徑10～14 mm時隔天監測1次，卵泡直徑≥15 mm時每天監測1次，同時指導患者用尿LH試紙（汕頭市潤和生物醫藥科技有限公司生產）。當卵泡直徑≥18 mm時，采用肌肉注射HCG 10 000 U，告知患者HCG注射后36 h內進行性生活，48 h后采用經陰道彩色多普勒超聲診斷儀觀察排卵情況。統計各組的排卵率及妊娠率。于HCG注射日抽取肘靜脈血，用化學發光法測定FSH、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）和睪酮（T），嚴格按照試劑盒說明書進行激素水平的檢測，試劑盒生產商為西門子醫學診斷產品（上海）有限公司。

1.5 統計學方法

采用SPSS 13.0統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料比較，采用秩和檢驗，以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 促排卵效果

觀察1組及觀察2組HCG日子宮內膜厚度明顯高于對照組，成熟卵泡數多于對照，排卵率及妊娠率高于對照組，差異均有統計學意義（P < 0.05）；同時，觀察2組的排卵率及妊娠率均高于觀察1組，差異均有統計學意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 性激素水平

HCG注射日觀察1組和觀察2組的LH及T水平均高于對照組，E2水平均低于對照組差異均有統計學意義（P < 0.05）；觀察2組FSH水平低于對照組，且E2水平低于觀察1組，差異均有統計學意義（P < 0.05）。見表2。

3 討論

遺傳和環境等多種因素共同參與PCOS的發生與發展，尤其是在當今快節奏的生活狀態下，不規律的生活方式及較大的精神壓力，導致PCOS的發病率越來越高，也使其成為婦科不孕不育的主要因素之一。同時，研究發現，PCOS患者其冠狀動脈鈣化和頸動脈內膜增厚的可能性是正常女性的2.7倍[5]。因此，無論是否有生育要求，PCOS患者一經診斷均需進行積極的治療。

枸櫞酸氯米芬膠囊是雌激素受體拮抗劑，其主要適用于具有一定雌激素水平的育齡女性，研究結果表明，枸櫞酸氯米芬膠囊還可增加卵巢對垂體分泌FSH及LH的敏感性[6]。其主要是通過占據下丘腦雌激素受體，干擾雌激素對下丘腦的負反饋，增加促性腺激素釋放激素（GnRH）的分泌，刺激垂體分泌LH、FSH，從而促進卵泡生長發育[7]。然而由于枸櫞酸氯米芬膠囊的半衰期較長，即使停藥，枸櫞酸氯米芬膠囊仍然占據雌激素受體，繼續影響雌激素對LH的正反饋作用，繼續促進卵泡的生長發育，從而影響排卵[8-9]。此外，枸櫞酸氯米芬膠囊對子宮，尤其是宮頸、子宮內膜和陰道上皮均具有抗雌激素作用。另外枸櫞酸氯米芬膠囊還可以使LH升高，因此，枸櫞酸氯米芬膠囊促排卵時，排卵率為60%～85%，而妊娠率只為30%～40%[10]，本次研究中，僅使用枸櫞酸氯米芬膠囊促排卵的對照組患者的LH及T水平均較高，排卵率高達70.0%，而妊娠率僅為20.0%。

來曲唑屬于第三代的非甾體類芳香化酶抑制劑，近年來作為枸櫞酸氯米芬膠囊的替代促排卵藥物應用于無排卵及有排卵的不孕婦女，其主要作用機制有以下幾點：①通過干擾雌激素信號通路，抑制雄激素轉化為雌激素，導致雄激素在卵泡內大量聚集，則減弱了雌激素對FSH的負反饋作用，導致FSH升高并促進卵泡發育，并且其對雌激素合成有較高的選擇性抑制作用，對其他甾體激素無明顯影響[12]；②來曲唑可導致LH、FSH分泌增加，通過改善卵泡發育環境，發揮促卵泡生長的協同作用[13]；③來曲唑還可直接作用于卵巢，增強其對LH、FSH的敏感性[14]。大量研究證實，其具有顯著的促排效果和較高的妊娠率，因此很多研究者認為，隨著來曲唑在女性生殖系統的廣泛應用，其有望取代枸櫞酸氯米芬膠囊成為一線促排卵藥物[15-18]。此外，不同于枸櫞酸氯米芬膠囊，來曲唑半衰期為45 h，沒有對抗宮頸和子宮內膜的缺點[19]。且有研究發現，不同劑量的來曲唑，作用效果不同[20-23]?；诖?，本研究組將來曲唑與枸櫞酸氯米芬膠囊聯合應用于PCOS促排卵患者，并探討其最佳治療劑量。結果發現，來曲唑聯合枸櫞酸氯米芬膠囊的HCG日子宮內膜厚度及成熟卵泡數均明顯優于單用枸櫞酸氯米芬膠囊者，且口服來曲唑5 mg/d者的排卵率及妊娠率均高于2.5 mg/d的患者，差異均有統計學意義（P < 0.05）。因此，采用5.0 mg/d來曲唑聯合枸櫞酸氯米芬膠囊可獲得更為明顯的促排卵效果。

綜上所述，來曲唑聯合枸櫞酸氯米芬膠囊治療可增加PCOS患者子宮內膜厚度，提高排卵率及妊娠率，且5.0 mg/d來曲唑聯合枸櫞酸氯米芬膠囊效果更為明顯。然而由于本次研究樣本量較小，且考慮醫療成本-效果，需要更大樣本量的前瞻性研究進一步明確該治療方案的可行性。

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（收稿日期：2017-12-16 本文編輯：任 念）