血尿酸水平與精神分裂癥關系的Meta分析

韓玉琴 趙帥 宋晨霞 周曉琴

1安徽省精神衛生中心（合肥 230032）；2安徽醫科大學醫學心理系（合肥 230032）；3安徽醫科大學附屬巢湖醫院精神科（合肥 238000）

尿酸是人類嘌呤核苷酸的代謝產物，具有清除單線態氧和自由基的功能，其清除率占人體血液自由基清除率的60%，是一種強大的抗氧化劑［1-2］。因此，測定血尿酸水平具有重要的臨床意義，低水平的這種抗氧化劑可能提示機體處于氧化應激狀態。多項研究表明精神分裂癥存在氧自由基和抗氧化物質水平的異常，但其結果尚不一致［3-5］。因此，本研究利用Meta分析評價血尿酸水平與精神分裂癥的關系，為精神分裂癥的臨床診療新方向提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型國內外公開發表的血尿酸水平與精神分裂癥相關性的病例-對照研究。

1.1.2 研究對象病例組為精神分裂癥患者，診斷符合美國精神病學會制訂的《診斷與統計手冊：精神障礙》（DSM?5）中精神分裂癥的診斷標準［6］，對照組為健康體檢樣本或社區健康人群。

1.1.3 暴露因素尿酸水平。

1.1.4 結局指標血尿酸水平與精神分裂癥的相關性。

1.1.5 排除標準（1）重復發表的文獻；（2）研究質量差、信息少或數據不完整而無法利用的文獻；（3）非中、英文文獻。

1.2 文獻檢索計算機檢索PubMed、EMbase、PsyINFO、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Da?ta、CBM數據庫，搜集血尿酸水平與精神分裂癥相關的病例-對照研究，檢索時限均為建庫至2017年7月1日。中文檢索詞包括精神分裂癥、尿酸、病例-對照研究等；英文檢索詞包括schizophrenia、schizophrenias、schizophrenic disorders、uric acid、so?dium acid、case?control study等。采用主題詞與關鍵詞相結合的方法進行檢索。

1.3 文獻篩選和資料提取由2位研究員（韓玉琴與趙帥）獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，若遇分歧則討論解決。提取內容包括：（1）納入研究的基本信息，包括作者、發表時間、研究實施國家及地區、研究類型、對照來源和樣本量；（2）病例組和對照組基本信息，包括年齡、診斷、血尿酸水平等；（3）結局指標，包括研究因素種類及統計指標類型等；（4）偏倚風險評價的相關信息。

1.4 納入研究的偏倚風險評價由2位研究者（韓玉琴與宋晨霞）獨立使用渥太華紐卡斯爾量表（NOS）對納入研究進行偏倚風險評價［7］，出現分歧時，通過討論解決或交由第三名研究人員（周曉琴）裁定。

1.5 統計學方法采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。連續性數據資料為了消除不同測量單位的影響，采用標準化均數差（standardized mean differ?ence，SMD）作為效應統計量［8］，并計算其95%CI。采用Q檢驗和I2進行異質性檢驗［9］，若異質性較小（P＞0.05且I2＜50%），采用固定效應模型進行分析；若異質性較大（P≤0.05或I2≥50%），采用隨機效應模型。計算合并后的效應值及其95%CI，繪制森林圖，對可能出現的異質性來源行敏感性分析和亞組分析。采用漏斗圖分析是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果初檢共獲得相關文獻190篇，逐層篩選后，最終納入文獻15篇［1-4，10-20］。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文件檢索流程圖Fig.1 Document retrieval flow diagram

2.2 納入研究基本特征和偏倚風險評價結果納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果見表1。

表1 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果Tab.1 Basic information and risk of bias of the study included

2.3 血尿酸水平與精神分裂癥相關性的Meta分析結果共納入15個研究［1-4，10-20］，包括1 314例患者和1 121例對照。隨機效應模型Meta分析結果顯示，血尿酸水平在病例組和對照組中的差異有統計學意義［SMD=-0.51，95%CI（-0.81，－0.21），P＜0.000 01］，且患者組尿酸水平更低（圖2），提示血尿酸水平與精神分裂癥存在關聯性。采用依次逐項剔除單個研究的方法進行敏感性分析，重新估計合并效應量，并與剔除前的分析結果比較。結果顯示，逐一剔除每項研究后的分析結果與原結果沒有沖突，提示本研究所得結果穩定。進一步根據精神分裂癥首發與復發進行亞組分析，結果顯示，病例組的血尿酸水平與精神分裂癥具有相關性（圖2）。

圖2 血尿酸水平的變化：精神分裂癥與健康對照組的比較Fig.2 Changes in uric acid：schizophrenia vs healthy controls

2.4 發表偏倚評估漏斗圖分析結果顯示，各研究在漏斗兩側分布對稱性較差，提示可能存在發表偏倚（圖3）。

圖3 血尿酸水平與精神分裂癥關系的漏斗圖Fig.3 The funnel diagram of the relationship between serum uric acid levels and schizophrenia

3 討論

精神分裂癥是一種高度致殘性疾病，其特征在于廣泛的腦部結構和功能改變［21］。已有研究表明，精神分裂癥患者體內抗氧化防御系統紊亂，過多的自由基產生和氧化應激損傷反應可能參與精神分裂癥的發病過程［22-23］。而尿酸作為機體內一種重要的自由基清除劑，可以清除過氧化氮自由基，起到抗氧化作用［24］。另外，尿酸還可以俘獲過氧亞硝酸陰離子（ONOO-）級鏈中的自由基而特異性抑制ONOO-介導的損害，有效地起到神經保護作用［25］。因此，血尿酸水平的高低可以提示機體的氧化應激狀態。有研究顯示，精神分裂癥患者血尿酸水平低于正常人［3-4，10-11，16］，但是一些研究并未得出此結論［1-2，14］，甚至是矛盾的。

本次Meta分析共納入15篇病例-對照研究，共包括1 314例患者和1 121例對照。總的結果分析顯示精神分裂癥患者血尿酸水平明顯低于對照組［SMD=-0.51，95%CI（-0.81，-0.21），P＜0.000 01］；亞組分析發現精神分裂癥不同發病階段血尿酸水平均降低。關于精神分裂癥患者血尿酸水平下降的原因，MICHEL等［26］通過酶活性檢測方法對精神分裂癥患者不同腦區的研究結果發現，黃嘌呤氧化酶XO在精神分裂癥患者枕葉皮質和丘腦的活性與正常人相比顯著降低，而其主要作用為氧化黃嘌呤為尿酸，所以黃嘌呤氧化酶活性的降低進一步導致尿酸的生成減少。尿酸作為一種抗氧化劑，可以有效的消除活性氧來對抗機體的氧化應激狀態［28］。因此，精神分裂癥患者血尿酸水平降低提示機體處于氧化應激狀態，這或許與精神分裂癥患者部分腦區的細胞氧化防御能力下降有關。YAO等［10］通過高壓液相色譜法比較精神分裂癥患者與正常人血漿中嘌呤代謝產物時發現，精神分裂癥患者嘌呤分解代謝穩態系統是失衡的。進一步研究發現精神分裂癥患者體內嘌呤降解過程中，黃體素可逆合成增加而尿酸轉化降低，同時伴有線粒體功能的缺陷。這進一步支持了精神分裂癥患者抗氧化防御系統功能的缺陷。也有學者在控制了飲食、生活習慣等因素后發現，氟哌啶醇治療對精神分裂癥患者血尿酸水平有顯著影響［4］。MICHEL等［27］將精神分裂癥患者根據不同性別進行分組比較后發現，男性精神分裂癥患者比女性精神分裂癥患者需要更高的抗氧化能力。

本Meta分析納入研究間異質性較大，可能是由于：（1）納入研究患者年齡跨度較大，可能影響研究結果的準確性。（2）納入研究類型均為病例-對照研究，且總樣本量較小，無法進行病因推斷。（3）由于檢索條件限制，可能存在漏檢，存在發表偏倚的可能性。（4）研究在方法學和重要信息方面的差異，如目標人群、納入標準、精神分裂癥評估和入組設置。（5）雖然本研究按照精神分裂癥病程的不同進行了亞組分析，但因相關研究少、樣本量較小，且重要的影響因素如藥物也沒有納入比較，故結論的可靠性不強。

綜上所述，當前研究顯示，精神分裂癥患者的血尿酸水平降低，但是受目前原始研究類型、質量和數目的限制，抗精神病藥物是否對精神分裂癥患者血尿酸水平產生一定影響，仍需要進一步的研究加以證實。