含米諾環素、甲硝唑的鉍劑四聯方案根除幽門螺桿菌的臨床觀察

張靈云 藍宇 王玘 樊宇靖 張月霞 司小北

北京積水潭醫院消化內科（北京 100096）

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）感染是全球性疾病，因與消化性潰瘍、胃癌、胃黏膜相關淋巴樣組織（MALT）淋巴瘤及其他胃內外疾病相關而備受關注［1］。但近年來，由于Hp對多種抗生素耐藥率的增加，對其根除治療越來越困難。最新的國內外共識意見［1-2］推薦的鉍劑四聯根除方案多以阿莫西林為基礎，認為根除Hp的抗生素中只有阿莫西林耐藥率低且可獲得［3］，是Hp根除效果的重要保證。但對于青霉素過敏的患者，尚缺乏理想的治療方案。而國際上普遍認可的以四環素、甲硝唑為基礎的標準四聯方案，可能是青霉素過敏患者的較好選擇，但因四環素的副作用大及不可獲得性，難以在我國推廣。米諾環素是半合成四環素，副作用較小。體外的藥敏研究發現，Hp對米諾環素的敏感性較好，與四環素類似［4］。筆者的前期研究顯示其與阿莫西林組合的鉍劑四聯方案對Hp復治患者有不錯的根除效果［5-6］。但甲硝唑的體外耐藥率亦高，其與米諾環素聯合的根除效果如何，尚無很好的臨床研究。本研究中以米諾環素替代四環素，擬觀察以米諾環素、甲硝唑組合為基礎的鉍劑四聯方案在Hp感染根除患者中的根除率、安全性、依從性等情況。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取2016年10月至2017年10月之間在北京積水潭醫院就診的Hp感染患者。入選標準：（1）13C尿素呼氣試驗（13C?UBT）檢測、胃黏膜組織快速尿素酶試驗或病理切片染色陽性的患者；（2）既往未接受過Hp根除治療；（3）年齡18 ～75歲；（4）充分知情，同意參加本研究。排除標準：（1）入組前4周曾服用可能影響研究結果的藥物，如質子泵抑制劑（PPI）、鉍劑或抗生素等；（2）惡性腫瘤患者；（3）上消化道手術病史患者；（4）有嚴重肝腎功能損傷等系統性疾病患者；（5）對本研究中所用藥物過敏者（青霉素過敏患者除外）；（6）妊娠及哺乳期婦女；（7）長期應用糖皮質激素或非甾體消炎藥患者。

1.2 分組及治療方案青霉素不過敏的患者按照隨機數字表法分為觀察組和對照組；青霉素過敏患者，就近調整隨機數字表順序，納入觀察組。觀察組的具體用藥方案為：雷貝拉唑腸溶片（衛材中國藥業，10 mg，每日2次）+米諾環素（惠氏-百宮，0.1 g，每日2次）+甲硝唑（山西亞寶藥業，0.4 g，每日3次）+復方鋁酸鉍顆粒（遼寧奧達制藥，2.6 g，每日2次）；療程14 d。對照組的具體方案為：抗生素選用阿莫西林（昆明貝克諾頓制藥，1.0 g）+克拉霉素（上海雅培制藥，0.5 g），雷貝拉唑腸溶片及復方鋁酸鉍顆粒用法同觀察組，均為每日2次，療程14 d。

1.3 療效和安全性評估治療結束后3～7 d隨訪患者用藥的不良反應及依從性；4～12周復查13C?UBT，若為陰性判斷為Hp被根除。Hp根除率計算分別用意向性治療分析（ITT）和遵循方案分析（PP）。依從性是通過患者實際服用藥片數量占應服用藥片數量的百分比計算。依從性不足80%被認為依從性差，不計入PP分析［7］。

1.4 統計學方法本研究統計學分析采用的是SPSS 19軟件計量資料間比較采用單因素方差分析，計數資料采用Pearson′sχ2或Fisher精確檢驗。主要的觀察指標是兩組患者的根除率、不良反應發生率、依從性和對根除率的影響因素。P＜0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線資料本研究共納入患者189例，全部進行ITT分析，其中觀察組94例，對照組95例。觀察組中有2例患者失聯，2例患者因頭暈惡心明顯自行停藥，共90例患者完成最終治療與隨訪，納入PP分析；對照組有2例患者失聯，1例患者拒絕復查，1例患者依從性差，予以剔除，共91例納入PP分析。兩組患者在基線資料方面匹配較好（表1）。

表1 兩組患者的基線資料Tab.1 Thebaseline demographic data 例（%）

2.2 根除率及影響因素按照ITT分析，觀察組、對照組的根除率分別為84.0%（79/94）和83.2%（79/95），差異無統計學意義（χ2=0.027，P=0.870）；根據PP分析，觀察組、對照組的根除率分別為87.8%（79/90）和86.8%（79/91），差異無統計學意義（χ2=0.038，P=0.846）。分析各因素對根除率的影響發現，隨年齡的增加，根除率有增加趨勢，但各因素對根除率均無顯著影響（表2）。

2.3 安全性及依從性兩組患者不良反應的總發生率差異無統計學意義（表3）。觀察組患者不良反應以頭暈、惡心為主，大部分程度輕，可以耐受，其中2例患者程度較重，中途停藥，未完成治療；對照組不良反應主要為口苦的味覺異常，無患者因不良反應停藥。本研究中除失聯及中途停藥的患者外，只有對照組1例患者用藥依從性不足80%，予以剔除，余患者用藥依從性均≥90%。

3 討論

本研究結果顯示，含米諾環素及甲硝唑的鉍劑四聯方案可以達到與阿莫西林聯合克拉霉素的鉍劑四聯方案相似的Hp根除率，療效較為理想，但頭暈惡心的反應較為明顯，主要推薦用于青霉素過敏的患者。

表2 兩組患者的根除率比較Tab.2 Comparisons of eradication rates of the two groups%（例）

表3 安全性分析Tab.3 Safetyanalysis 例（%）

目前，全球的Hp感染率都很高，尤其是在經濟衛生欠發達的國家和地區，我國的Hp感染率達50%以上［8］。因Hp感染與消化性潰瘍、胃癌、MALT淋巴瘤等疾病之間的密切相關性，目前眾多的國內外指南均推薦應對Hp感染者予以積極的根除治療。但近年來，Hp的耐藥現象越來越嚴重，導致其根除越來越困難。北京近期的一項研究顯示［3］，Hp對阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星和四環素的耐藥率分別為4.4%、52.6%、54.8%、63.4%和7.3%。在此高耐藥的背景下，我國第五次全國共識意見［1］已不推薦經驗性應用標準三聯或是含克拉霉素和甲硝唑的非鉍劑四聯方案，而主要推薦以阿莫西林或四環素為基礎的鉍劑四聯方案；而對青霉素過敏的患者，推薦應用以四環素或克拉霉素為基礎的四聯方案。但克拉霉素的耐藥率逐年升高，成為一個瓶頸限制了其臨床應用，而四環素與甲硝唑組合的經典四聯方案再次受到推薦和關注［1］。此方案中甲硝唑的耐藥率近年來相對穩定，且增加劑量可以在一定程度上克服其耐藥情況［9］，但由于四環素的副作用大及不可獲得性，使得該方案在臨床的應用也受到限制，本研究中應用半合成的四環素，即米諾環素來代替四環素，與甲硝唑組合為“新標準四聯”，希望能避開四環素的限制，又能充分發揮“標準四聯”的根除效果。

米諾環素在臨床中的應用較為廣泛，是皮膚科痤瘡等疾病治療的常用藥物，藥效強，副作用較小，安全性較四環素高，且半衰期長，可每日2次用藥，使用方便，患者依從性較好。既往體外藥敏研究發現，Hp對米諾環素耐藥率低，與四環素相似［4，10］。在臨床中也不乏有根據藥敏選用的含米諾環素的三聯方案，成功根除多重耐藥的Hp感染的個案報道［11-13］。目前關于米諾環素在Hp感染中應用的臨床研究多針對復治患者。筆者的前期研究顯示在Hp復治患者中，應用含米諾環素/阿莫西林的鉍劑四聯方案，根除率為79.4%（ITT分析）和84.1%（PP分析）［5-6］，療效較為理想。但也有不同的研究結果報道。意大利的一項研究納入了45例行三線治療的Hp感染患者［14］，隨機分為兩組：雷貝拉唑/利福布汀/米諾環素/鉍劑組和雷貝拉唑/替硝唑/米諾環素/鉍劑組，療程均為10 d，兩組患者的根除率分別為ITT分析77.7%、51.9%和PP分析84.0%、51.9%，提示含米諾環素及甲硝唑的鉍劑四聯方案根除效果并不理想，考慮其原因，可能主要與研究對象的高耐藥有關，但也可能受到了療程只有10 d的影響，本研究主要針對Hp初治患者，療程延長為14 d，結果顯示，米諾環素與甲硝唑組合的鉍劑四聯方案，可取得與標準的含阿莫西林、克拉霉素的鉍劑四聯方案相似的根除率，高于Hp復治患者［5-6］。提示對于初治的青霉素過敏Hp感染患者，含米諾環素/甲硝唑的“新標準四聯”是一個可選的治療方案。

本研究中對Hp感染根除率的影響因素的觀察發現，隨年齡的增加，根除率有升高趨勢，可能與高齡患者對于Hp感染的重視及依從性更好有關。目前國際上關于年齡對根除率的影響尚無定論。NEVILLE等［15］的研究提示，Hp感染的根除率隨年齡增長而下降，而在TREIBER等［16］的研究中，低年齡者根除率則較低。其他因素對根除率影響不大。既往曾有研究提示，消化性潰瘍患者較非消化性潰瘍患者的根除率升高［17］；吸煙則通過促進胃酸分泌、影響抗生素活性而降低Hp感染的根除率［18］，但本文中無類似現象，可能與本研究樣本量較少有關，尚需更大樣本的研究來明確根除率的可能影響因素。

本研究顯示兩組患者的總不良反應發生率相當。以米諾環素、甲硝唑為基礎的鉍劑四聯方案的患者的主要不良反應為頭暈和惡心。其中頭暈可能主要與米諾環素可逆的前庭神經反應有關，表現為眩暈、耳鳴、共濟失調伴惡心、嘔吐等前庭功能紊亂，常發生于最初用藥時，一般停藥24～48 h后可恢復。本研究中所有觀察組患者在停藥24 h后均無明顯頭暈癥狀。而惡心癥狀可能來源于甲硝唑，在停藥后也能很快消失。2例停藥患者在停藥24 h后不適癥狀也基本消失，本方案用藥時無明顯后遺癥狀，無嚴重不良反應發生。

總之，本研究顯示含米諾環素、甲硝唑的鉍劑四聯方案在Hp初治患者中取得了與含阿莫西林和克拉霉素方案相似的根除率，安全性尚可，推薦作為青霉素過敏的Hp感染患者的選擇。但本研究樣本量不大，為單中心臨床研究，沒有做Hp的培養及藥敏檢測，關于此方案的應用尚需更大樣本的多中心臨床研究明確。