他克莫司聯合甲潑尼龍治療狼瘡性腎炎腎病綜合征的臨床療效

秦軍建 邢艷芳 黃愛英

廣州醫科大學附屬第三醫院腎內科（廣州 510150）

狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN）腎病綜合征是有明顯腎損傷的自身免疫綜合征，若得不到及時有效治療，10年內可進展至尿毒癥［1］，目前該病的治療仍是公認的難題。該病的發生和惡化與免疫系統異常相關，同時，遺傳、環境、炎癥因素，以及感染或各類藥物的使用都有可能促進該病的發生［2-3］。該病傳統治療方法是激素聯合環磷酰胺等免疫抑制劑，研究報道LN的5年腎存活率已由以往55%提高至85%，但環磷酰胺毒副作用大，對某些LN治療無效，且LN臨床表現為腎病綜合征的患者腎病進展迅猛，故尋找有效的治療措施顯得尤為必要［4］。甲潑尼龍具有抗炎效果，其可用于治療自身免疫類疾病，但該藥常伴隨一些不良反應，易受藥物療程、劑量、用法以及給藥途徑影響［5］。他克莫司是一種新型免疫抑制劑，近年來已成為肝腎移植過程中的一線用藥。在自身免疫疾病中其已被證實療效顯著［6-8］。本研究比較傳統治療方法環磷酰胺聯合激素，觀察他克莫司聯合甲潑尼龍治療狼瘡性腎炎腎病綜合征的臨床療效，以期為狼瘡性腎炎腎病綜合征的治療提供新的的理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料自2014年6月至2017年6月，廣州醫科大學附屬第三醫院腎內科選取80例門診及住院治療的狼瘡性腎炎腎病綜合征患者。狼瘡性腎炎的診斷標準參照美國風濕學會（2009年）修訂標準，同時參照第七屆全國中西醫學會腎病學術會議確立的狼瘡性腎炎腎病綜合征的診斷標準進行臨床診斷。納入患者中，男39例，女41例，男女比例為1∶1.05；患者年齡19～60歲之間，平均年齡為（37.49± 6.36）歲。納入標準：（1）所有患者均腎活檢確診，病理類型屬于活動性Ⅳ型、Ⅴ型、Ⅳ+Ⅴ型或Ⅲ+Ⅴ型，且系統性紅斑狼瘡疾病活動度評分在10分以上；（2）患者24 h尿蛋白定量＞3.5 g/d，且血清白蛋白＜30 g/L，血肌酐升高在基礎值50%以上，但＜265μmol/L；（3）排除肝功能異常（谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶超正常上限2倍），嚴重感染，以及中樞神經系統癥狀、合并腫瘤等繼發性腎病；（4）患者最近3個月未接受其他中藥治療或其他免疫抑制劑等治療方式；（5）患者均自愿同意參與實驗并簽署知情同意書。納入患者采用隨機數字表的方法進行分組，分為觀察組和對照組，每組各40例患者。本研究已獲得本院醫學倫理委員會批準。

1.2 治療方法觀察組：40例狼瘡性腎炎腎病綜合征患者接受他克莫司聯合甲潑尼龍治療。基本治療方法為：他克莫司，餐前1 h口服，起始劑量為0.1 mg/（kg·d），并根據患者血藥濃度調整藥物劑量，維持血藥濃度＜15μg/L。同時聯合服用甲潑尼龍片口服，起始劑量為0.8 mg/（kg·d），清晨頓服，連用2個月，之后逐漸減量。

對照組：40例患者接受環磷酰胺聯合甲潑尼龍治療。對照組患者間斷性空腹口服環磷酰胺沖擊治療，2 mg/（kg·d），前3個月頻率為1次/月。聯合口服甲潑尼龍片，起始劑量為0.8 mg/（kg·d），清晨頓服，連用2個月，之后逐漸減量。

1.3 觀察指標觀察指標包括：患者的24 h尿蛋白、腎功能、ANA陽性率、補體C3等，同時納入SLEDAI［8］評分，進行相關統計分析。所有指標在治療前及治療后1周、3個月各監測1次。

1.4 臨床療效評估記錄兩組患者治療后的臨床療效的差異。療效評價分為4個等級：（1）完全緩解：臨床癥狀完全消失，24 h尿蛋白低于0.3 g，血清白蛋白明顯升高（＞30 g/L），腎功能恢復正常；（2）顯著緩解：臨床癥狀明顯減輕，24 h尿蛋白在0.3～1.5 g間，血清白蛋白升高（＜30 g/L），腎功能恢復正常或明顯好轉；（3）輕度緩解：臨床癥狀改善不明顯，24 h尿蛋白量下降幅度不及治療前50%，腎功能改善不明顯；（4）無緩解：臨床癥狀無改善，24 h尿蛋白量未降低，腎功能無改善或惡化。評價完全緩解和顯著緩解的患者納入有效一類，并計算有效率；評價輕度緩解和未緩解的患者納入無效一類，并計算無效率。

1.5 統計學方法應用SPSS21.00進行統計學分析。計量資料采用均數±標準差表示，兩組數據之間比較采用t檢驗。計數資料及構成比采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 組間一般資料比較選取80例門診及住院治療的狼瘡性腎炎患者。隨機分為兩組，觀察組采用他克莫司聯合甲潑尼龍治療，對照組采用環磷酰胺聯合甲潑尼龍治療法，治療過程順利，無患者臨時暫停或退出實驗。觀察組（40例）：男18例，女22例，平均年齡（38.15±5.65）歲；對照組（40例）：男21例，女19例，平均年齡（37.00±6.71）歲。兩組性別及年齡對比，差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 治療前后組間觀察指標比較治療前后組間24 h尿蛋白量、ANA陽性率、補體C3以及腎功能等指標比較結果見表1。組間比較結果顯示：治療前，觀察組和對照組相比，24 h尿蛋白量、血肌酐、ANA陽性率、補體C3等指標變化不顯著，差異無統計學意義（P＞0.05）。

組內各時間段比較結果顯示：與治療前相比，觀察組和對照組治療后1周和治療后3個月，24 h尿蛋白量和血肌酐明顯下降，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后3個月ANA陽性率顯著降低，補體C3明顯回升，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.3 各組治療SLEDAI評分比較兩組患者治療前后SLEDAI評分比較見表2。治療前，兩組患者SLEDAI評分差異不顯著，具有可比性（P＞0.05）。治療后，兩組患者SLEDAI評分均有明顯下降；同時，觀察組SLEDAI評分降幅相比對照組更明顯（P＜0.05）。

2.4 組間治療療效比較兩組患者治療前后的臨床療效的差異對比見表3：治療后1周，觀察組總有效率為70%（28/40），對照組總有效率為50%（20/40），組間對比差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后3個月，觀察組總有效率為75%（30/40），對照組總有效率為62.5%（25/40），組間對比差異有統計學意義（P＜0.05）。

3 討論

狼瘡性腎炎腎病綜合征是一類免疫性損害，患者常見癥狀包括顯著水腫、大量蛋白尿，低蛋白血癥等，同時易造成感染，腎功能惡化進展快，是系統性紅斑狼瘡死亡主要原因之一。狼瘡性腎炎傳統治療方法療效并不理想，且易復發，尤其活動性Ⅳ型、Ⅳ+Ⅴ型或Ⅲ+Ⅴ型狼瘡治療效果欠佳。近年針對難治性狼瘡性腎炎的多靶點新免疫療法提供了治療新思路［9］。他克莫司為高度免疫抑制藥物，屬于鈣調磷酸酶抑制劑，通過抑制免疫炎癥反應，他克莫司可減少腎小球的損傷從而達到降低尿蛋白效應的作用。本研究對比他克莫司和甲潑尼龍聯合治療以及傳統環磷酰胺聯合甲潑尼龍治療該綜合征的療效，以期為臨床醫師提供更有效的治療方案。

表1 治療前后組間指標比較Tab.1 Comparison between groups before and after treatment ± s

表1 治療前后組間指標比較Tab.1 Comparison between groups before and after treatment ± s

注：與對照組對比，#P＜0.05；與治療前基礎水平相比，*P＜0.05

ANA陽性率［例（%）］24小時尿蛋白（g/24 h） 血肌酐（μmol/L） 補體C3（mg/L）組別對照組治療前治療1周治療3個月觀察組治療前治療1周治療3個月例數40 40（100.00）37（92.50）25（62.50）*2.37±0.92 1.77±1.02*1.24±0.82*#92.38±21.32 83.45±20.33*86.23±20.14*512.51±22.20 608.25±28.34 1 025.30±27.46*40 40（100.00）35（87.50）13（32.50）*#2.15±0.84 1.56±0.91*0.92±0.80*#89.50±19.82 84.65±18.44 81.34±17.81*#520.40±24.75 594.35±25.42 1 205.41±30.27*#

表2 兩組患者治療前后SLEDAI評分比較Tab.2 SLEDAIscore comparison between groups before and after treatment ± s

表2 兩組患者治療前后SLEDAI評分比較Tab.2 SLEDAIscore comparison between groups before and after treatment ± s

注：與對照組相比，#P＜0.05；與治療前基礎水平相比，*P＜0.05

對照組觀察組例數40 40治療前12.10±1.32 13.22±1.14治療后6.97±0.83*4.80±0.79*#

表3 治療前后組間臨床療效比較Tab.3 Clinical efficacy comparison between groups before and after treatment

研究表明早期控制狼瘡性腎炎的活動是治療關鍵，對患者腎功能預后改善至關重要。本研究組內比較顯示：與治療前相比，觀察組和對照組治療后1周和3個月，24 h尿蛋白定量和血肌酐均明顯減低。治療后組間比較顯示觀察組患者尿蛋白、ANA陽性率明顯低于對照組，觀察組補體C3回升以及腎功能改善均優于對照組。提示了他克莫司聯合甲潑尼龍在治療狼瘡性腎炎腎病綜合征發揮了更明顯作用，腎功能的改善及起效速度明顯優于對照組。治療前后組間SLEDAI評分結果顯示兩組患者SLEDAI評分均有明顯下降，觀察組SLEDAI評分降幅相比對照組更明顯，兩組治療臨床療效對比也顯示觀察組總有效率更高，進一步提示觀察組臨床療效顯著優于傳統對照組方案。SLEDAI及ANA均為狼瘡性腎炎活動期特異性指標，觀察組下降明顯低于對照組，說明觀察組患者狼瘡活動有效控制及遠期預后較對照組更佳。結合既往研究，他克莫司能有效抑制IL?2、IL?3、IL?4產生的作用，且具有增強抑制T細胞增殖的能力，對T細胞的活化進行抑制，其能抑制Th2細胞產生參與免疫復合物形成，抑制IL?10表達，從而減少B細胞產生自身抗體。此外，其對已經發生的免疫炎癥過程也有較強的抑制作用。且他克莫司無明顯骨髓抑制、繼發感染感染等，藥物不良反應亦低于環磷酰胺對照組［10］。鄧時素等研究表明甲潑尼龍聯合他克莫司在治療老年原發性腎病綜合征時療效顯著，且具有良好安全性。國外也有類似研究，DIESTEL等［11］在研究甲潑尼龍聯合他克莫司在改善低溫誘導內皮功能障礙時也提示聯合用藥通過影響多個目標，可能被視為一個新的治療策略。本研究納入患者樣本量相對較少，研究時間較短，對藥物的不良反應等安全性尚未涉及，后續在藥物不良反應及安全性方面尚需進一步深入探討。

綜上所述，他克莫司聯合甲潑尼龍治療狼瘡性腎炎腎病綜合征療效顯著，為狼瘡性腎炎腎病綜合征新免疫靶點治療提供了臨床依據。