傾向性評分匹配法評價非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征介入治療與保守治療效果

夏 芳， 石一夫，梁 潔， 韓榮麗，薛紅梅， 趙 嵐，張 焱， 歐陽強

急性冠狀動脈綜合征（ACS）臨床類型包括ST段抬高型心肌梗死（STEMI）、非 STEMI（NSTEMI）和不穩定型心絞痛（UA），后兩者又稱非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征（NSTE-ACS）。STEMI患者盡早首選經皮冠狀動脈介入治療（PCI）可早期開通閉塞的冠狀動脈、縮小心肌梗死面積、提高生存率［1-2］，但對NSTE-ACS患者是否常規行早期PCI始終是臨床爭論焦點。一項老年人NSTE-ACS隨機對照研究發現，早期微創介入診治組患者病死率、心肌梗死發生率和再住院率與保守治療組相比，差異無統計學意義［3］。 Arora 等［4］最近研究發現，早期 PCI可降低NSTEMI患者早期（28 d）病死率，但并未降低1年病死率。上述預后差異的因素很多，患者年齡、心功能狀態、是否伴發其它全身疾病、心絞痛發作次數等均可影響治療選擇及預后轉歸。本研究采用傾向性評分匹配（propensity score matching，PSM）法客觀評價早期PCI是否影響NSTE-ACS患者再次發生急性冠狀動脈事件及預后，旨在控制影響臨床醫師治療的選擇偏倚和可能存在的混雜因素。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集2006年10月至2010年1月收治的NSTEACS患者。納入標準：①根據加拿大心血管協會（CSS）心絞痛分級［5］和《2015 年歐洲心臟病學會NSTE-ACS 管理指南》［6］，長時間（＞20 min）靜息性心絞痛；②新發心絞痛，表現為自發性心絞痛或勞力型心絞痛（CSSⅡ/Ⅲ級）；③既往穩定性心絞痛最近1個月內癥狀加重，且具有至少CSSⅢ級特點（惡化性心絞痛）；④典型胸痛特征為胸骨后壓榨性疼痛，并向左上臂、頸或頜放射，可以是間隙性或持續性。排除標準：①心肌梗死后心絞痛；②既往接受過血管成形術；③過去6個月內接受過早期心臟直視手術；④年齡＞75歲；⑤伴發惡性腫瘤，預期壽命＜6個月。

1.2 急性冠狀動脈事件發生后治療選擇

根據患者心絞痛疼痛程度、發作次數、持續時間，心肌梗死標記物，動態心電圖變化，以及是否伴有其它高危因素如高血壓、高血壓脂和糖尿病等，綜合考慮治療方案。分為PCI組和保守治療組，PCI組患者接受股動脈入路支架植入術，術前口服阿司匹林100～300 mg和氯吡格雷600 mg，術中抗凝、抗血小板處理，術后口服阿司匹林100 mg/d和氯吡格雷75 mg/d至少1年；保守治療組患者接受輔助吸氧、抗心肌缺血治療（硝酸甘油、β-受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑類藥物等）、抗血小板治療（如果癥狀持續加重，肌鈣蛋白超過正常上限3倍，心電圖存在典型心肌梗死動態變化，則轉為 PCI組）［7］。

1.3 隨訪和研究終點

術后心內科門診、電話、信件隨訪1年，觀察是否發生急性冠狀動脈終點事件。終點事件定義為心源性死亡、發生STEMI、心絞痛再發作、嚴重心力衰竭。

1.4 統計學分析

采用SPSS 22和R2.15.3軟件作統計學分析。連續變量用均數±標準差（±s）表示，對符合正態分布變量者用Student t檢驗，對不符合者用Mann-Whitney U檢驗。計數資料以百分率表示，組間比較用χ2檢驗或Fisher精確檢驗；Kaplan-Meier法評估兩組患者急性冠狀動脈終點事件概率，組間比較用Log-rank檢驗，Cox比例風險模型評估再次發生急性冠狀動脈事件危險因素。PSM法均衡兩組患者臨床基線資料：Logistic回歸法評估患者分別納入兩組處理的可能性，設定PCI組＝1，保守治療組＝0；納入回歸模型變量，包括性別、年齡、吸煙史、高血壓史、高血脂史、糖尿病史、心房顫動史、心力衰竭史、心絞痛發作史、左心室射血分數（LVEF）下降、內生肌酐清除率（CCr）、心肌肌鈣蛋白（cTnI）、心電圖 ST段改變和冠狀動脈多支病變；1︰1最鄰近匹配法［8］計算出每例患者傾向性評分值。為防止每對匹配個體差別過大，采用卡鉗匹配，限定傾向性評分對數標準偏差為0.20［9］。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

最終入選408例患者，其中PCI組131例，保守治療組277例；男305例（74.7%），女 103例（25.3%）；平均年齡（65.4±9.2）歲。與保守治療組相比，PCI組有更多高血壓史（P＝0.021）、高血脂史（P＝0.031）、糖尿病史（P＝0.001）、心絞痛發作史（P＝0.044）、CCr降低（P＝0.009）、cTnI升高（P＝0.007）、心電圖ST段改變（P＝0.017）患者。PSM法評價后成功匹配兩組108對患者，匹配后所有變量差異均無統計學意義（表 1）。

表1 兩組患者臨床基線資料比較

總體評價顯示，PCI組、保守治療組術后1年內發生急性冠狀動脈終點事件風險概率分別為17.6%（23/131）、26.4%（73/277），差異有統計學意義（Logrank 檢驗，P＝0.043）；PSM 法評價顯示，PCI組、保守治療組術后1年內發生急性冠狀動脈終點事件風險概率分別為 17.6%（19/108）、37.0%（40/108），差異有顯著統計學意義（Log-rank檢驗，P＜0.001）（圖 1）。

總體分析過程中將所有變量作逐一單因素分析，結果發現男性、吸煙史、高血壓史、高血脂史、糖尿病史、心房顫動史、CCr下降、cTnI升高、心電圖ST段改變、冠狀動脈多支病變、PCI是影響NSTEACS患者急性冠狀動脈終點事件發生的影響因素（P＜0.05）；將單因素分析存在統計學差異的變量作Cox比例風險模型多因素分析，發現男性、吸煙史、糖尿病史、心房顫動史、CCr下降、cTnI升高、冠狀動脈多支病變是影響NSTE-ACS患者急性冠狀動脈終點事件發生的獨立危險因素（表2）。

PSM匹配后對216例患者作以上步驟分析，提示糖尿病史、心房顫動史、CCr下降、cTnI升高、冠狀動脈多支病變、PCI是影響PSM后NSTE-ACS患者急性冠狀動脈終點事件發生的獨立因素（表3）。

3 討論

圖1 PSM評價前后PCI組和保守治療組比較

表2 總體樣本Cox比例風險模型分析 n=408

表3 PSM評價后Cox比例風險模型分析 n=216

NSTE-ACS患者早期PCI術是否會減少急性冠狀動脈事件再發生率及其相關性死亡，目前仍存爭議。原因在于各醫療中心入選患者基線資料不同，PCI組患者臨床癥狀可能更嚴重，心肌梗死標志物和心電圖可能存在更多異常，造成臨床醫師選擇偏倚。本研究引入PSM統計學方法，以均衡這些偏差和混雜因素的影響。PSM是指特定觀察對象在特定協變量條件下，接受某種處理的可能性。它可將多個協變量綜合為一變量-傾向性評分，通過直接平衡兩組傾向性評分達到有效均衡混雜因素分布的目的；傾向評分值調整后，除了處理因素和結局變量分布差異外，其它協變量都均衡可比，達到類似“隨機分配數據”效果。本研究兩組患者臨床基線資料存在差異，PCI組有更多高血壓史、高血脂史、糖尿病史、心絞痛發作史、CCr下降、cTnI升高、心電圖ST段動態改變患者，所以臨床上也傾向對這部分患者行早期PCI治療，而PSM匹配后兩組患者中存在的選擇偏倚消失。

本研究在總體分析中通過Kaplan-Meier法評估兩組患者發生急性冠狀動脈終點事件概率，Log-rank檢驗提示差異有統計學意義（P＝0.043，圖1①），但多因素Cox回歸模型校正變量參數高血壓史、高血脂史、糖尿病史、心絞痛發作史、CCr、cTnI、心電圖ST段動態變化后，PCI未顯示出統計學差異（表2）；PSM匹配后兩組患者臨床基線資料相似，但差異仍有統計學意義（P＜0.001，圖1②），經多因素Cox回歸模型校正后PCI仍為防止NSTE-ACS患者再次發生急性冠狀動脈事件的保護因素（HR＝0.43，P＝0.001）（表 3）。

本研究還發現，不管是總體分析或是PSM匹配后NSTE-ACS患者糖尿病史、心房顫動史、CCr、cTnI、心電圖ST段動態變化，均為影響急性冠狀動脈事件再次發生的危險因素。糖尿病患者更可能出現血管粥樣斑塊，可能與長期血糖升高造成的靶器官損害，存在心功能損害和腎損害，導致CCr降低、LVEF下降有關，這與本中心之前研究結果一致［10］。心房顫動對冠心病患者急性冠狀動脈事件發生也有影響。心房顫動患者血小板活性增加，40%以上患者可能存在阿司匹林抵抗，從而導致包括心肌梗死在內的急性冠狀動脈事件增多。心房顫動患者心肌梗死增加也可能與心有效輸出量降低、心室反應增加，導致心肌供養相對不足、cTnI釋放有關［11］。本研究結果也證實，校正其它因素后，心房顫動患者再發急性冠狀動脈事件風險增高。

UA、NSTEMI病因和臨床表現相似，主要由不穩定性動脈粥樣硬化斑塊所致相關動脈不完全閉塞性血栓引起［12］。兩者主要不同表現在于缺血是否嚴重到有足夠量心肌損害，以致能夠檢測到心肌損害標記物cTnI。cTnI濃度在正常上限范圍內，一般將ACS患者診斷為UA可能性大，而其濃度超過正常范圍時則診斷為NSTEMI。NSTEMI患者心電圖上往往出現ST段或T波變化，但UA患者可能不出現或只出現短暫ST段變化。缺血性胸痛癥狀發作后數小時，即可在血液中檢測到cTnI，借此可鑒別UA與NSTEMI。UA患者血液中一般檢測不到cTnI，而NSTEMI患者cTnI陽性率高，并伴有心電圖動態變化。因此，僅靠臨床表現不能鑒別UA/NSTEMI患者，大多是事后判斷。一項英國心臟基金會UA隨機干預試驗（RITA）3研究對cTnI升高的亞組分析表明，早期介入治療后6個月心血管事件（死亡、心肌梗死、因ACS再次住院）發生率較保守治療組下降40%，因此認為對cTnI升高的NSTEACS患者應及早介入治療［13］。

NSTE-ACS遠期預后差，患者出院后應注意預防心肌再缺血和急性壞死，同時糾正所有促進動脈粥樣硬化的危險因素，積極控制高血壓、高血糖、高血脂并戒煙。需要繼續服用阿司匹林、氯吡格雷和β受體阻斷藥等。

本研究存在不足：①保守治療組患者冠狀動脈病變支數檢測更多依賴于冠狀動脈CTA，與心血管DSA造影檢測可能存在一些誤差；②PSM要求盡可能納入所有可能的混雜因素，且未在方案設計階段行隨機化，故無法消除潛在的混雜因素影響。