沐風歸來繪藍圖 靶向識別創新章
——記深圳羅茲曼國際轉化醫學研究院院長周國瑛

□ 吳應清

專家簡介：

周國瑛，深圳羅茲曼國際轉化醫學研究院院長，深圳市亦諾微醫藥科技有限公司創始人，廣州醫科大學特聘教授、博士生導師，深圳“孔雀計劃”海外高層次人才。

在病毒感染與宿主免疫、病毒潛伏與激活研究以及利用皰疹病毒進行治療性腫瘤疫苗的轉化研究領域，她潛心耕耘20余年，首創溶瘤皰疹病毒的腫瘤靶向基因治療，被國際同行視作該領域的先驅。多年來，她以第一作者或通訊作者在國際高水平科技期刊發表文章近30篇，申報及獲得美國、歐洲和亞洲等國際發明專利共7項，主持的溶瘤病毒免疫治療項目獲國家科技部“十三五重大新藥創制”基因治療領域資助。與此同時，她還同團隊搭建起理論與應用的轉化橋梁，積極推動溶瘤病毒療法的創新和產業化發展，關注生物醫藥、大健康領域的最新動態，幫扶一批高科技項目及企業順利完成孵化。

2015年安進（A m g e n）公司的T-Vec正式獲批，成為美國FDA批準的首個溶瘤病毒療法。隨之不久，歐盟委員會也批準了T-Vec，使其成為第一個公認的、敲開歐盟大門的溶瘤免疫治療方案。一直以來圍繞在病毒腫瘤免疫治療可行性周遭的迷云終得揭開，溶瘤病毒抗癌研究進程實現加速的同時，生物醫藥領域也迎來了新一輪的“病毒熱”。

然而甚少有人知道，掀起一系列連鎖反應的T-Vec，最初的研發團隊來自于芝加哥大學。而這個團隊中除了赫赫有名的四院院士(即美國科學院、醫學院、發明家學院院士、中國工程院外籍院士)，業內稱其為皰疹病毒之父的羅茲曼教授，還有一名中國女性。她便是周國瑛，曾是羅茲曼教授的得意門生，而如今，稱呼他們為彼此的合作伙伴更為貼切一些。

雖起步略晚，在皰疹溶瘤病毒的系列研究階段，周國瑛可謂是后來居上。同羅茲曼教授的多年合作間，她在國際上首次證明了單純皰疹病毒（HSV）可以人為改變病毒進入宿主細胞的途徑，系列發現被譽為HSV靶向腫瘤免疫治療研究的奠基石；她瞄準溶瘤病毒，基于癌細胞與天然細胞受體的差異性率先實現HSV入侵途徑的改變，使靶向識別精準度獲得極大提升；由她牽頭的高層次人才梯隊入駐深圳市大鵬區，創新的一類生物藥物孵化研發、產業轉化，隨著羅茲曼國際轉化醫學研究院、亦諾微醫藥科技有限公司的建立快速步入正軌……從研學者到創業者，從病毒學家到企業家，周國瑛把步子邁得又穩又疾。她說，要從醫藥研發中擠時間，為腫瘤患者搶時間，“我們只能是越抓緊越好”。

研學志：成為別人眼中的優秀者

初見周國瑛，人們不免會被她身上恬淡的氣質吸引。在病毒醫藥領域及商界摸爬滾打數年，她仍保持著閱讀的習慣，喜歡前往不同的城市領略當地的風土人情，而這似乎也讓歲月給予了她額外的優待，并未在她身上留下過多的痕跡。

近年來，身兼深圳羅茲曼國際轉化醫學研究院院長、深圳市亦諾微醫藥科技有限公司CEO等職務，周國瑛已經少了大把的閑情逸致去品咖啡、看歌劇，享受一段下午茶的小憩。忙碌似乎成為了她的生活常態，“工作基本上是我全部的生活，這幾年是我比較特殊的階段”。之所以特殊，大抵需要從她幾經變化的身份說起，由她決定選擇的跌宕人生談起。

作為一個土生土長的上海人，周國瑛自小對植物和文字表現出極其濃厚的興趣。只不過在那個理化盛行的年代，她沒能成為例外，順應大趨勢加入了理科生大軍。“我其實從小喜歡花花草草、酷愛文學寫作，但因為那時候流行理科，原本想做一名記者的我最后還是選擇了理科。”在一大批代碼、符號之間，周國瑛投入到聽起來尚有些“浪漫”的生物學專業，自此與生物特征、動植物病毒研究有了一生的羈絆。

劉耀院士（右1）為周國瑛（左2）頒發科學中國人（2017）年度人物證書

1983年考入華東師范大學生物系，周國瑛一直是別人眼中無需老師、家長操心的好學生，能夠將所有事情盡善盡美地完成。“學習對我來講并不是一件特別困難的事情，我也不覺得自己有什么過人之處”，因為自身對于科學研究存有一份崇敬之情，周國瑛表示整個求學過程更像是水到渠成。大學畢業后，她進入當時國內最好的科研機構之一——中國科學院上海生物化學研究所（今中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所），在那里度過了10多年的光陰。

她坦言，從大學到科研院所的幾年，科研環境、任務相對單純也因此取得了外界看來尚還不錯的成績。憑借對病毒序列分析、活性酶基因表達等相關研究，周國瑛承擔起包括原國家“863”計劃項目主持人在內的逐項工作，連續多年在生物醫學領域專業期刊發表數篇研究論文。也因為工作的突出表現，她提早兩年被破格評定為副教授，并享受國務院特殊津貼，成為彼時國內青年科研工作人員之中的佼佼者。“那時候33歲，從科研的角度而言，我以為自己已經登頂了很高的山峰。”周國瑛講述道。

與此同時，為了打破安逸的狀態，同時也想要去更加廣袤的地帶增廣見聞，周國瑛于1998年第一次闊別上海，慕名前往美國芝加哥大學微生物學系。而這次出國也成為影響她一生的重要轉折。順利加入羅茲曼教授課題組，在很長的一段時間內，周國瑛除了要適應國內外生活環境、人文文化的差異，還必須面對工作方式、理念等轉變所帶來的巨大心理落差。“去美國之前，我一直比較自信，因為上海生化所是國內最好的科研單位之一，感覺與美國不會有太大差距。但是到了美國，我發現從理念到方式方法，差距均比想象中大得多。”得知自己需要從零開始，周國瑛遭受的打擊不言而喻，源源不斷的挫敗感讓她無所適從，甚至開始思考自己究竟能不能勝任那些變得“陌生”的科研任務。

一整年的時間，撕下驕傲的周國瑛都沉溺在自我否定當中，同時也意識到這種不踏實、自信心匱缺的發端。她表示，從小即便更偏愛文科，但自己為了不辜負老師的期望和鼓勵也會竭盡全力地做好每一件事。在初入大學的高等數學考試中，當103名學生僅有兩名成績及格時，她正是以80分遠超第二名的其中之一。“那并非發自內心的熱愛，而是不愿意讓老師失望，所以便養成了一種深入骨髓的習慣。”而今想來周國瑛如此說道，她指出：“國外講究人與人之間完全獨立和完全尊重，做科研不僅僅是為了不讓別人失望，而是發自內心、真正喜歡、充滿激情。”身處自主意識強烈的治學氛圍，周國瑛逐漸明白了發自內心的真正熱愛對于科研發展的重要性。

精益心：象牙塔外的頓悟

“如果沒有激情，在別的行業或許可以單純為了工作和工資而做事，但對于科研而言異常困難。”周國瑛對此深有體會，而當她清醒地認識到這一點后，對于科研的激情也日盛一日，“每晚忙完家事后，我都會迫不及待地閱讀別人眼中晦澀、難懂、乏味的文獻，對于我來講，這是件令人期待和愉悅的事情。”

慢慢地，依靠在上海生物化學研究所期間積累的科研訓練基底，周國瑛通過積極的自我調整終于摸索出一條合適的發展道路，而彼時為期兩年的深造之旅也即將結束。但是，她不甘心將剛剛有些苗頭的研究工作擱置，毅然決定放棄回國晉升的大好機會，留在芝加哥大學繼續挖掘溶瘤病毒的深層奧秘。“其實那時候心里已經有些底氣不足，不論是出于對自身科研工作的負責也好，還是考慮到要為日后的學生負責，我都認為應該堅持下去。”周國瑛回憶說。

成功將自己歸零，周國瑛決意在病毒感染與宿主免疫、病毒潛伏與激活研究以及利用皰疹病毒進行治療性腫瘤疫苗的轉化研究領域闖出一番天地。在長達13年的研究歷程中，她從傳統的細胞毒類藥物轉向非細胞毒類的靶向藥物研發，從研究病毒與人之間的相互抵抗作用到發掘溶瘤病毒的重要價值，利用皰疹病毒作為武器針對腫瘤進行靶向性治療，所取得的各項成果受到國際同行的廣泛關注和認可。除此之外，她還成功獲評芝加哥大學副教授，以第一作者或通訊作者身份先后在ProcNatlAcadSci USA、Molecular Therapy、MBio等國際高水平科技期刊發表文章近30篇，他引總指數達到1022，獲美國、歐洲和亞洲等國際發明專利7項。

團隊合影

隨著系列成果的產出，文章越發越多，周國瑛不禁疑惑起來：“難道我一輩子都要這樣發文章嗎？”她指出，在科研領域，文章更新迭代的速度難以預計。除了能給人類造成重大歷史或科研影響的文章之外，一般的科研文章具有很強的時效性，時間推進會使它們逐漸喪失價值意義。“我思考自己是否還可以做些別的事情。至少有一點可以肯定，我不希望自己退休后和人家談論的是發表了多少篇文章，它們又被多少人引用。”這是周國瑛經過深思熟慮后得到的答案。

與此同時，多年前同父親的一段談話也多次浮現敲打著她的心。“還在生化所的時候，有一次父親得了流感，問我‘你不是搞病毒的專家嗎？看看我的感冒用什么藥治療呢？’我對他講沒有任何藥可以治療流感，只能靠自身免疫力，多休息、多喝水就好。”父親聽到回答后的調侃讓周國瑛至今耿耿于懷，“他說沒想到培養多年的博士拿了Ph.D，升了教授，自稱搞病毒的病毒學家，卻說一個小小的病毒性感冒沒有藥物可以治療。”

不滿足單純的理論技術研究，周國瑛迫切希望為病毒醫藥應用盡一份責。于是，2009年，她聯合多位美國資深病毒學家成立了一家公司，旨在貫穿臨床前、臨床試驗直至產業化的全過程，使眾多優秀成果得以轉化產生看得見的療效與效益。然而事實證明，病毒學家轉型創業的道路并沒有想象中簡單，尤其是當一群成就頗高的科學家聚集到一起時。據周國瑛回憶，他們那時常常會把任何一次會議的主題變成專業的學術交流，4年時間里不但沒有盈利，反倒為了購買專利搭進去大量資金。

在“與創新同行”論壇上發言

吸取前期的失敗經驗教訓，整合優質的項目和人才資源，2012年，周國瑛將目光瞄準國內市場，想要借助政策扶持的東風做些實事、接地氣的事情。“我不想把優秀的成果僅放在實驗室無用武之地，不想把耗費心血做出來的成果只存放于-80°的冰箱里冰凍保存。不說為祖國做貢獻，我覺得也應該為家人朋友做點事！”周國瑛在那一刻無比堅定。她妥善處理好家庭、事業的方方面面，并耗費一年的時間輾轉國內各大城市考察，北京、天津、上海、江蘇、廣州等地漸漸地遍布她的足跡。

攻艱路：溶瘤病毒的“以毒攻毒”

以病毒為矛滅殺腫瘤細胞，全面開展應用性醫藥科學研究，周國瑛回國做好了充足的準備，勢必要帶著最新的實體腫瘤免疫和基因治療皰疹溶瘤病毒開發與產業化計劃全力以赴。

在我國醫學史上，免疫思想古來有聞，醫學著作《黃帝內經》曾提到，治病要用“毒藥”，藥無“毒”也就無法治病，這大概是“以毒攻毒”治病方法的最早呈現。著眼于近代醫學研究發展，許多病毒被認為具有天然殺死癌癥的能力，利用基因改造后的皰疹病毒、痘病毒、腺病毒等可以對癌細胞進行特異性攻擊，從而減輕正常細胞的損傷概率。

從周國瑛的介紹中不難理解，其貌不揚的溶瘤病毒“身懷絕技”，肩負著人類健康的偉大使命。一直以來，癌癥傳統治療“三板斧”——手術、放療、化療雖能夠在一定程度上控制癌癥，但無法防止、杜絕腫瘤細胞的轉移和復發。“腫瘤治療存在兩個很棘手的問題：復發和轉移，恰好溶瘤病毒就能很好地解決。”在周國瑛看來，由于病毒的特性，溶瘤病毒治療既可以系統施用也可以局部施用，既能夠針對原發腫瘤也可以控制轉移性腫瘤。無論是天然溶瘤病毒還是經后天修飾或改造過的溶瘤病毒，都具有細胞毒性和對腫瘤組織的趨向性，能選擇性地感染腫瘤細胞并在其中進行復制，使新生成的病毒顆粒被釋放，進一步感染周圍的癌細胞。因此，溶瘤病毒療法不僅能對腫瘤進行直接殺傷，還有望刺激人體的免疫反應，呈現疊加式的抗腫瘤效果。

然而，想要用溶瘤病毒這把利刃斬出切實的療效，應用所面臨的阻礙往往比理論碰撞更為激烈。周國瑛提到：“單純皰疹病毒（HSV）是最易侵犯人的一種病毒，人群中感染極為普遍，在全球分布最為廣泛。急性感染的同時，病毒核衣殼沿感覺神經逆向運行至三叉神經節，并在個體內終身潛伏。表面上潛伏的病毒與人相安無事，相伴終身，但機體一旦受到各種因素如紫外線、發燒、口腔創傷、情緒緊張、細菌或其他病毒感染等刺激，潛伏的病毒立刻被‘喚醒’激活，病毒將再度感染上皮細胞，引起與初發感染相同的癥狀。”如何在實行抗腫瘤治療方案之際，在臨床上真正解決皰疹病毒的潛伏感染問題，是科研工作人員長期以來孜孜以求的目標。

“解決這個問題策略有二：第一，在使用抗病毒藥的前提下，全面誘導神經元中潛伏的病毒激活、釋放，激活的病毒及時被抗病毒藥物清除；第二，篩選有效的抑制病毒激活的藥物，將病毒永遠維持在潛伏狀態。”周國瑛強調，病毒與細菌不同，只能生長在組織細胞內，培養難度可想而知。并且遵循病毒入侵普遍規律，其僅限于入侵可識別的宿主細胞，具有固定的天然靶向作用。“我們遇到最大的難題是所研究的病毒可識別、入侵所有人體細胞，而研究的最終目的則是讓病毒避開正常細胞，只入侵腫瘤細胞。”基于早期單純皰疹病毒研究經驗，周國瑛耗費了5年時間，人為改變了部分病毒的天然細胞取向，使它們能夠自主性識別腫瘤受體。除此之外，她還持續幾年攻關，人為切斷了病毒尋找正常細胞受體的途徑，實現皰疹病毒、腫瘤細胞受體一對一的靶向識別，并能夠延用相同原理打造出不同病毒消滅任何腫瘤的特異性治療方案。因此，她也被國際公認為單純皰疹病毒靶向腫瘤免疫治療研究的重要奠基人。

周國瑛說，以其療效明顯、毒副作用小、開發潛力巨大而聞名，具有靶向識別能力的溶瘤病毒將不再滿足于瘤內注射，能不能通過靜脈注射是未來科研人員關注和發展的熱點。此外，一方面肯定了病毒尋找特定腫瘤細胞的專一性，另一方面對病毒復制能力低下問題得到解決，以及實現真正意義上的腫瘤個體化治療表示欣慰，她同時特別指出，新藥、治療方式發展的速度遠遠比不上腫瘤生長和腫瘤種類增加的速度。她希望未來能夠加快藥品研發及臨床試驗進程，使得藥物種類越來越多，治療效果越來越好，從而挽救更多徘徊在生死線上的生命。

建院篇：國際一流的原創新藥成果轉化基地

自2013年回國以來，周國瑛一直保持著高效的工作節奏，她總想著快一點，再快一點，尤其是每次講座后聽到腫瘤患者及其家屬對于新藥的關切和期盼時，這種想法更加迫切。

幾年間，她先后承擔了國家自然科學基金面上項目、科技部“十三五”重大專項、廣東省自然科學基金重大培養項目、深圳市“孔雀團隊”計劃等7項基礎研究、應用研究及轉換研究工作，成功通過第14批國家“千人計劃”創業人才項目。面對質疑，她無暇顧及，表現得甚為坦然，“可能有人會認為，作為女性，40歲差不多到了該退休的年紀。但在我看來，生物醫藥研究恰恰需要多年的積累，正是因為有10多年的積淀，我此次回國感覺到從未有過的踏實。我知道自己該怎樣做，要做原創，也要做臨床。”

2015年1月，在深圳發改委、科創委和大鵬新區管委等相關部門的支持下，由周國瑛牽頭海外高層次人才團隊，正式成立了深圳羅茲曼國際轉化醫學研究院。研究院以美國國家科學院、醫學院、發明家科學院三院院士，中國工程院外籍院士伯納德·羅茲曼教授為首，由多位美國醫藥微生物界頂尖科學家、院士所組成，將重點引進集創新與產業化于一體的科研項目，致力于腫瘤和抗感染藥物等嚴重威脅中國人群健康疾病的生物類新藥的研發、青年學者的栽培和國際交流合作。

回顧建院之初，周國瑛記憶猶新。那時候，因為并不了解各省市的產業引進安排，又不放心將事情假手他人，她多次開車往返于廣州與深圳之間，拿著方案計劃書在有關部門“橫沖直撞”。“2014年4月第一次來深圳前，我還一個人都不認識，僅用7個月時間即敲定團隊落戶大鵬新區，這段經歷可以用‘奇妙’二字來形容。”如今談起，周國瑛對恩師羅茲曼教授及各界的鼎力支持很是感念。

作為深圳市新型二類事業單位，深圳羅茲曼國際轉化醫學研究院實行企業化模式運作，圍繞國際前沿創新藥物研發熱點，致力于發展集“新藥探索”“中試生產”“臨床前研究”“臨床研究”于一體的生物醫藥全鏈條產業，建設國際一流的原創新藥成果轉化科技創新基地，重點打造生物醫藥原創科技成果轉化平臺、全方位服務的生物醫藥孵化平臺、基因治療載體與疫苗CDMO平臺、初創企業資本對接平臺、高端人才引進和培養平臺、海內外內交流合作平臺：

——生物醫藥原創科技成果轉化平臺

旨在推動自主研發成果產業化，精選海內外一流原創團隊的優秀大健康項目落戶粵港澳大灣區，提供一站式科技轉化落地服務。

——全方位服務的生物醫藥孵化平臺

旨在提供生物醫藥孵化場地、SPF級動物實驗中心，公共儀器技術平臺共享服務，提供藥物研發CRO、IND申報咨詢等服務。

——基因治療載體與疫苗CDMO平臺

旨在設立病毒載體設計、中試及生產平臺，建設疫苗（水產疫苗）的中試及生產平臺，開發藥物制劑的凍干工藝與凍干保護劑。

——初創企業資本對接平臺旨在借助市場化社會資本運作的優勢，為項目公司設計商業模式、搭建政府基金與社會資本的橋梁進行融資，聯合國內生物醫藥專業投資公司設立投資專項基金，助力項目順利轉化。

——高端人才引進、培養平臺

旨在全力打造諾獎得主工作室、院士（專家）工作站、“千人計劃”團隊、“孔雀團隊”、博士后創新實踐基地。

——國際、國內交流合作平臺

旨在推動設立粵港澳大灣區國際科技轉化中心，依托轉化中心搭建國際新藥研發創新網絡，提升國際影響力。

充分利用平臺效果，通過廣泛的海內外臨床研究合作，積極促進病毒醫藥領域的技術共享和共同創新，研究院自建立來積極幫扶新藥項目孵化、科技新興企業孵化。同時基于NV1020試驗療效，開展了全面的升級換代，直接促成了T系列產品的研發。在申請中國專利和獨家知識產權之際，該系列產品順利完成了實驗室制備，為肝癌、肺癌、惡性黑色素適應癥患者帶來新的希望。

創業篇：做一個有情懷的企業家

如果不是來自新西蘭的遠洋電話傳來噩耗，癌癥病魔短短幾個月奪走摯友的生命；倘若不是有幸接觸到溶瘤病毒項目，被“以毒攻毒”的免疫基因治療方式吸引；假如與父親的對話不曾一遍又一遍刺痛周國瑛的內心，她可能仍在循規蹈矩、按部就班，無法迎來發自內心、帶有情感的科研激情大爆發。

“我的一生，做出的很多決定都帶著濃濃的感情色彩。把溶瘤病毒項目帶回中國，我希望做一個有情懷的創業人。”與個人成功、金錢回報無關，從周國瑛秉承的理念可知，加快腫瘤醫藥研發、轉化進度已經根植于她的骨血之中。

在周國瑛看來，新藥要實現真正意義上的轉化，其平臺一定是公司。她指出，轉化的思路與邏輯是一套完全不同于科研的工業化、商業化理念，必須符合企業、市場、資金的運作規律。所以，由3位美國科學院、醫學院院士為領頭，周國瑛擔任負責人的亦諾微醫藥科技有限公司應需而生。以貫通皰疹溶瘤病毒產業化環節為己任，主攻腫瘤的溶瘤免疫雙重治療，致力于腫瘤的免疫治療與靶向治療新藥開發，亦諾微醫藥科技有限公司前后共資助研發了3個系列共10個產品，擁有多項自主知識產權專利。

如果說深圳羅茲曼轉化醫學研究院是一個純粹的科研機構，那么如亦諾微一般的衍生公司，則是與研究院一同指向新藥研發和成果孵化。“目前研究院基礎研究集中在腫瘤和重大感染領域，并將初創型公司與研究院科研兩者合二為一。”周國瑛表示，一旦研究院的科研項目產生重大發現，并經由實驗室證明其有效性和應用價值，公司便理應發揮其中試生產等作用。“基本上一個產品一個公司，至少一個項目一個公司，我們期待研究的項目產出不止一個產品。”根據周國瑛介紹，為了鼓勵科學家研發、創業，項目科學家在研究院衍生的公司占有一定股份，以此來最大程度地保障科學家的利益，解決長期以來各界備受困擾產學研轉化困難的問題。

與畢業生合影

只不過，于周國瑛而言，改軌創業既不能丟失作為科學家的初心，又要擔負起身為企業家的使命實屬挑戰。“以前用科研的眼光看項目的研究水平、領先程度，現在用市場的角度則是看占有率、產業化前景，平時也不再局限于自己的研究領域，而是關注生物醫藥、大健康領域的最新動態。”

身為企業CEO的周國瑛需要適應角色的轉變，為了拿到融資必須要與投資者交鋒，理解他們對于企業運作模式和盈利點的看法。“下次見我，我就是不同的”，這是最初連盈利點都不知為何物的周國瑛，在初次談判“嚇跑”投資人時給自己樹立的目標。而經過幾年時間，她充分發掘自身的管理能力，不斷補充新知識、了解新動向，儼然能夠以專業的思維判斷企業管理、運營等方面的大事小情。

“不管是科研還是轉化，最核心的都要歸結到人、到團隊！”周國瑛始終如一地注重人才的培養、團隊的建設。她信奉并常常教育學生，“要把枯燥的科研做得好玩、有趣”，與學生的相處亦師亦友。“作為導師，我鼓勵學生敢于提問，敢于質疑，這是我培養學生的理念。對待科研問題，我和學生是平等的，沒有教授與學生之分。”

由離開故土到異國歸來，周國瑛曾打趣說，人前的風光總歸是給別人看的，背后的艱辛、曲折必須要自己面對和克服。飽經時間的歷練，她學會堅韌、學會從容，在任何時候都能夠凌寒綻放、勇創新章。