肝硬化合并上消化道出血患者發生醫院感染危險因素調查分析及預防策略

劉琳琳，袁術生，毛璟怡，高曉紅

肝硬化是一種多誘因、發病機制復雜的世界性疾病，晚期主要表現肝功能減退、門靜脈高壓甚至肝功能衰竭，部分患者可并發上消化道出血及門靜脈血栓形成(PVT)，病死率較高[1]。

肝硬化易造成門脈高壓、低蛋白血癥，引發腸道黏膜充血，破壞腸道黏膜屏障，病原菌遷徙至腹腔發生感染。劉云[6]報道，>20.0%的肝硬化住院患者發生醫院感染，若其合并上消化道出血，則死亡風險進一步增加。肝硬化合并上消化道出血后7 d內是感染的高危期，二者可互相影響[3]；病原菌入侵后機體會自發性地進行細胞級聯反應，刺激血管釋放出某些活性物質，影響凝血功能，導致出血加重，增加了治療難度[4]。目前臨床對于該類疾病多給予廣譜抗菌藥物治療，導致多藥耐藥菌株增加，菌株耐藥性不一，治療難度大，病情遷延不愈甚至惡化。本研究調查分析肝硬化合并上消化道出血發生醫院感染的危險因素，旨在為今后臨床診療制定醫院感染科學預防方案提供參考和借鑒。現報告如下。

1 資料和方法

1.1病例選擇標準 選取2015年1月—2017年6月樂山市人民醫院感染病科和延安大學附屬醫院感染病科肝硬化合并上消化道出血400例。納入標準：①入院后根據患者既往病史、臨床癥狀體征、肝功能檢驗、影像學檢查(腹部多普勒超聲檢查、肝臟CT掃描等)等并參照《實用內科學》第14版[5]肝硬化診斷標準，確診為肝硬化；②依據臨床表現(嘔血、黑便)，實驗室檢查(血常規紅細胞計數、血紅蛋白下降)，消化內鏡檢查等明確上消化道出血的診斷[6]；③醫院感染診斷遵照《醫院感染診斷標準》[7]規定執行；④入院前患者未接受過藥物、內鏡、手術等治療。排除標準：①食管疾病，胃-十二指腸疾病，上消化道鄰近器官或組織疾病，全身性非肝硬化疾病所致上消化道出血；②近期有糖皮質激素、免疫抑制劑用藥史；③合并免疫功能缺陷；④入院時已存在感染病灶；⑤臨床資料不齊全，影響本次統計分析準確性。本研究患者及家屬均知情并簽署同意書。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2標本采集、培養、鑒定、藥敏試驗方法 均于無菌條件下取患者痰液、尿液、血液、膿液、咽拭子等，置于無菌培養基后即刻送檢進行細菌學培養、鑒定，采用質控菌控制質量。

1.3研究方法 通過查閱病歷資料、訪談主管醫生、電話隨訪等方式收集納入者各項臨床資料，主要包括：性別、年齡、是否發生醫院感染、感染部位、病原菌分布、血常規血紅蛋白水平、血清白蛋白水平、是否伴腹水、肝功能ChilD-pugh評分分級[8](A級5～6分、B級7～9分、C級10～15分)、是否預防性應用抗菌藥物、是否應用三腔兩囊管壓迫止血或胃鏡下止血、是否存在侵入性操作等，并將收集數據匯總錄入，建立數據庫進行統計學分析。

1.4觀察指標 分析肝硬化合并上消化道出血醫院感染發生情況及病原菌分布情況。對比不同臨床資料醫院感染發生情況，并對有統計學意義的因素進行多因素Logistic回歸分析，明確肝硬化合并上消化道出血發生醫院感染的危險因素。

2 結果

2.1醫院感染發生情況 400例肝硬化合并上消化道出血中發生醫院感染者13例，占3.25%。感染部位：呼吸道感染5例(38.46%)，腹腔感染3例(23.08%)，胃腸道感染2例(15.38%)，泌尿道、口腔感染、皮膚軟組織感染各1例(7.69%)，未見血液系統感染和膽道感染。采集標本共培養出18株菌株：①革蘭陰性桿菌10株(55.56%)：大腸埃希菌4株，克雷伯菌屬、不動桿菌屬各2株，變形桿菌屬、腸桿菌屬各1株；②革蘭陽性菌5株(27.78%)：金黃色葡萄球菌4株，凝固酶陰性葡萄球菌屬1株；③真菌3株(16.67%)：念珠菌屬2株，曲霉菌屬1株。

2.2醫院感染危險因素分析 經單因素分析高齡、合并基礎疾病、伴腹水、凝血酶原(PT)時間延長、住院時間長、血常規血紅蛋白和血清白蛋白低、ChilD-Pugh評分分級高、預防性應用抗生素、球囊或(和)胃鏡止血、侵入性操作、出血控制后再出血均為肝硬化合并上消化道出血發生醫院感染的危險因素(P<0.05)。見表1。經多因素Logistic回歸分析發現高齡、合并基礎疾病、住院時間長、血常規血紅蛋白和血清白蛋白低、ChilD-Pugh評分分級高、預防性應用抗生素、球囊或(和)胃鏡止血、侵入性操作、出血控制后再出血均為肝硬化合并上消化道出血獨立危險因素(P<0.05)。見表2。

表1 肝硬化合并上消化道出血發生醫院感染的危險因素分析

表2 肝硬化合并上消化道出血發生醫院感染多因素Logistic回歸分析

3 討論

肝硬化失代償期患者因反復出現血尿、腹水、肝功能降低、免疫力降低等成為醫院感染的高危人群，其合并上消化道出血者醫院感染率高達66%；與患者網狀內皮系統功能減退、免疫功能差、腸道菌群移位及失調、腸道黏膜屏障改變、腹水形成、侵入性操作等因素有關[9]。本研究結果顯示，400例肝硬化合并上消化道出血患者中醫院感染發生率為3.25%，其中呼吸道感染、腹腔感染、胃腸道感染為主，感染率分別為38.46%、23.08%、15.38%，與湯國紅等[10]以腹腔感染為主的文獻報道存在一定的差異性，可能與病例選擇、樣本數量等因素相關。采集標本共培養出18株菌株，包括革蘭陰性菌、革蘭陽性菌、真菌，從具體分布情況看仍以大腸埃希菌、克雷伯菌屬、金黃色葡萄球菌屬、不動桿菌屬多見，與孫延娟等[11]結論基本吻合，但也存在部分差異，可能和地域性相關。本研究結果顯示，念珠菌屬、曲霉菌等真菌占16.67%，與顧征太和蔣龍鳳[12]報道結論一致，提示醫院感染病原菌中真菌感染所占比例明顯增加，在臨床實踐中要警惕患者存在真菌感染，合理選擇抗菌藥物。

何小谷等[13]在一項回顧性研究中指出我國酒精性肝硬化發病率呈上升趨勢。本研究結果顯示，病毒性肝炎性肝硬化占43.25%，酒精性肝硬化占37.50%且醫院感染發生率比較差異無統計學意義，提示不同性質肝硬化非醫院感染的危險因素。肝硬化失代償期可發生上消化道出血，50%～80%因食管靜脈曲張破裂引起，食管胃底靜脈血液由門靜脈系統回流，門靜脈高壓可致食管胃底黏膜充血、水腫、缺氧，進一步形成門靜脈高壓性胃病，最終可致消化道出血。本研究結果顯示，食管靜脈曲張破裂、門脈高壓性胃病、急性胃黏膜病變、肝源性潰瘍醫院感染率比較差異無統計學意義，提示不同病因所致消化道出血不是醫院感染的危險因素。

高齡肝硬化患者常合并一種或多種基礎疾病，免疫力明顯低下，若合并上消化道出血則進一步加劇病情；治療過程中必要的留置導尿、腹腔穿刺、深靜脈置管等介入性操作損傷其呼吸、消化、泌尿系統等組織器官的天然免疫屏障，極易接觸外部不良媒介；隨著住院時間的延長暴露時間亦隨之延長，醫院感染的風險明顯增高[14]。臨床中常用血常規血紅蛋白反映患者的出血嚴重程度，血清白蛋白監測患者的營養狀態[15-16]。故本研究也選擇二者為指標，調查發現高齡、肝功能評分分級高、血常規血紅蛋白和血清白蛋白水平低、合并基礎疾病、有介入性操作、住院時間長的肝硬化合并上消化道出血患者醫院感染發生率明顯增高，提示上述因素均為肝硬化合并上消化道出血患者發生醫院感染的危險因素，與薛偉紅等[17]結論一致。Egawa等[18]報道，肝硬化伴上消化道出血患者營養狀態的改善可有效降低醫院感染的風險，對于高齡、肝功能差、營養狀態差的肝硬化合并上消化道出血患者應重點監護，積極改善其營養狀態和肝功能，減少侵入性操作，若必須進行侵入性操作時要嚴格遵循無菌操作原則，避免交叉感染，進而預防醫院感染發生。

肝臟的主要功能為合成凝血因子、調節凝血-抗凝系統平衡。肝硬化失代償期肝細胞嚴重受損，凝血因子合成纖維蛋白原減少；同時脾功能亢進引起血小板減少，導致抗凝系統障礙，且和肝功能受損程度密切相關；PT延長可增加肝硬化上消化道出血的風險[19-20]。本研究結果顯示，PT時間延長的肝硬化合并上消化道出血患者發生醫院感染率明顯高于正常者，提示其為發生醫院感染的危險因素。腹水的生成、積聚為細菌的定植提供了適宜的環境，加之肝硬化門靜脈高壓所致的腸黏膜水腫、患者免疫功能下降均可讓腸道內菌群遷徙進入腹膜并在腹水中繁殖而致感染[21]。本研究結果顯示，腹水形成的肝硬化伴上消化道出血患者感染發生率明顯高于無腹水者，提示需加強對此類患者腹水的預防，若已有腹水生成，需進行綜合治療，極可能減少腹水生成并積極預防感染。肝硬化合并上消化道出血者合理應用抗生素有利于止血，減少早期再出血，有效預防出血后感染；Park等[22]認為肝硬化患者因門脈高壓，腸壁通透性發生改變，腸內細菌極易進入體循環而發生菌血癥、腹膜炎，建議對于肝硬化合并上消化道出血患者常規預防性應用抗生素。本研究結果提示，預防性應用抗生素者醫院感染發生率明顯低于未預防性應用抗生素者，與劉莉等[23]報道一致，均提示預防性應用抗生素有利于預防感染的發生。

肝硬化合并上消化道出血早期有效控制出血有利于穩定病情，臨床常用三腔兩囊管壓迫止血、胃鏡套扎止血等[24]，有效止血可縮短患者住院時間，進而減少醫院感染發生的風險。部分患者在成功止血后可能再出血，不僅增加臨床治療難度，增加介入性操作的可能，進而延長患者的住院時間，發生醫院感染的風險明顯增加。本研究結果顯示，球囊、胃鏡止血者醫院感染發生率高于未行球囊、胃鏡止血者發生率；出血控制后再出血者感染發生率顯著高于出血控制后無出血者，與張蕾等[25]報道基本一致。

綜上所述，本研究經Logistic回歸分析發現高齡、合并基礎疾病、住院時間長、血常規血紅蛋白和血清白蛋白低、ChilD-Pugh評分分級高、預防性應用抗生素、球囊或(和)胃鏡止血、侵入性操作、出血控制后再出血為肝硬化合并上消化道出血的獨立危險因素，因此在臨床診療過程中對于高齡、合并基礎疾病患者要加強監護，及時評估患者營養狀態、肝功能，盡早行球囊或(和)胃鏡止血并預防性應用抗生素，早期控制出血并預防再出血，盡可能避免侵入性操作，以期達到預防醫院感染發生的目的。