經顱超聲對我國帕金森病患者的診斷價值: Meta分析

胡鈺茗，劉 娟，全鳳英

(重慶醫科大學附屬第一醫院神經內科，重慶 400016)

帕金森病(Parkinson disease， PD)是一種中老年常見的中樞神經系統變性疾病，以靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和步態姿勢異常為主要臨床特征，其主要病理改變是中腦黑質致密部選擇性的多巴胺能神經元變性脫失。隨著人口老齡化逐漸加重，PD發病率相應增加，給社會和家庭帶來嚴重的負擔，我國65歲以上老年人PD的發病率約為1.7%[1]。目前診斷PD仍以臨床癥狀為主要依據，但PD發病早期臨床癥狀往往不明顯，延誤最佳治療時機[2-3]。經顱超聲(transcranial sonography， TCS)檢查便捷、無創、無輻射且價格低廉，于1995年首次應用于PD的診斷[4]。TCS主要通過觀察PD患者黑質的回聲改變情況判斷黑質的功能狀態，從而輔助臨床診斷PD。本研究采用Meta分析方法，匯總分析國內有關TCS診斷PD的研究結果，綜合評定TCS對PD的診斷價值，以期為臨床實踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標準 納入標準：①國內外公開發表的有關TCS診斷PD的研究，截止至2017年11月；②以臨床診斷為金標準；③研究對象為我國患者；④可直接提取或間接獲得四格表數據；⑤中文文章來源于中國科技論文統計源期刊。排除標準：①文摘、綜述、評論及動物實驗等；②無法獲取四格表數據；③樣本量小于30；④非中英文文獻。

1.2 檢索策略 計算機檢索自建庫至2017年11月間PubMed、Cochrone圖書館、CNKI和中國生物醫學文獻數據庫中公開發表的相關文獻，采用主題詞和自由詞相結合的方式進行檢索。由2名研究者分別對納入文獻進行補充篩查。英文檢索詞包括transcranial sonography、transcranial ultrasound、TCS、diagnosis、Parkinson disease；中文檢索詞包括超聲、經顱超聲、TCS、帕金森病、診斷。

1.3 文獻篩查、數據提取及質量評價 由2名研究者根據納入、排除標準，并按照系統綜述和薈萃分析優先報告(preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses, PRISMA)流程獨立完成文獻篩查和數據提取，各自獲取1份數據，并對2份數據進行交叉對比，若存在異議，則與第3名研究者討論，最終達成一致。提取的主要內容包括第一作者、發表年、樣本量、患者年齡、診斷標準、閾值、真陽性(true positive, TP)、假陽性(false positive, FP)、真陰性(true negative, TN)和假陰性(false negative, FN)例數。采用診斷性試驗準確性評價工具(quality assessment of diagnostic accuracy studies, QUADAS)評價入選研究的質量，分別以“是”“否”“不清楚”3個標準對每一項研究的14項條目進行質量評價[5]。

1.4 統計學分析 采用Meta-disc 1.4軟件進行異質性分析。診斷試驗中的異質性由閾值效應和非閾值效應所引起。通過計算敏感度與(1-特異度)對數的Spearman相關系數檢驗是否存在閾值效應，P≥0.05表示不存在閾值效應。通過診斷比值比的Cochrane-Q檢驗判斷非閾值效應，若I2≥50%，表明研究間存在異質性，采用隨機效應模型進行分析；若I2<50%，表明研究間存在同質性，則采用固定效應模型。對于研究間存在的異質性，通過Meta回歸分析以探究異質性來源。計算TCS診斷PD的匯總敏感度、特異度、陽性似然比、陰性似然比和診斷比值比及其95%CI，并采用綜合受試者工作特征(summary receiver operating characteristics， SROC)曲線，獲得AUC及Q指數。

2 結果

2.1 納入研究的一般特征 通過計算機檢索獲得相關文獻677篇。根據PRISMA篩選流程，排除數據庫間重復文獻72篇；通過篩查標題和摘要，剔除不符合納入標準的文獻556篇；詳細閱讀全文后，排除34篇，其中非病例對照研究26篇，非中國科技論文統計源期刊來源的中文文獻5篇，無法獲取四格表數據的文獻2篇，數據重復的文獻1篇。最終共納入相關文獻15篇[3,6-19]，其中英文文獻3篇[17-19]，中文文獻12篇[3,6-16]；共包含1 131例患者，發表年份為2010—2017年，樣本量為30～201，9篇[6,8,10-14,17,19]樣本量≥50，6篇[3,7,9,15-16,18]樣本量<50；11篇文獻[3,6-9,12,14-17,19]采用英國帕金森病協會腦庫(以下簡稱英國腦庫)標準診斷PD，4篇[10-11,13,18]采用中華醫學會標準；12篇[6-8,10-16,18-19]以黑質強回聲面積=20 mm2為閾值診斷PD，1篇[17]以18 mm2為閾值，2篇[3,9]未提及PD診斷閾值。納入文獻的一般特征見表1。

2.2 異質性分析Spearman相關分析顯示P=0.458，表明不存在閾值效應引起的異質性。診斷比值比Cochrane-Q檢驗顯示I2=65.6%，因此采用隨機效應模型進行分析。對于研究間存在的異質性，根據樣本量(≥50或<50)、診斷標準(英國腦庫診斷標準或中華醫學會診斷標準)、閾值(20 mm2或非20 mm2)進行Meta回歸分析，結果顯示樣本量[相對診斷比值比為4.33，95%CI為(1.66，11.28)，P=0.005 9]可能是產生非閾值效應異質性的主要來源。

表1 15篇納入文獻的一般特征

注：—：未提及

2.3 效應量的分析 15篇納入文獻中，TCS診斷PD的敏感度范圍為0.62～0.93，特異度范圍為0.50～0.94。TCS診斷PD的匯總敏感度、特異度、陽性似然比、陰性似然比和診斷比值比及其95%CI分別為0.78(0.76，0.81)、0.85(0.83，0.88)、5.46(4.01，7.44)、0.22(0.17，0.29)和27.15(16.96，43.46)；SROC的AUC為0.904 9，見圖1；Q指數為0.836 5，見圖2。

因樣本量是產生異質性的主要原因，故根據樣本量進行了亞組分析。樣本量≥50的文獻的匯總敏感度、特異度、陽性似然比、陰性似然比和診斷比值比及其95%CI分別為0.76(0.73，0.78)、0.84(0.80，0.86)、4.45(3.15，6.29)、0.28(0.21，0.36)和17.45(11.04，27.58)，SROC的AUC為0.870 4，Q指數為0.800 9；樣本量<50的文獻的匯總敏感度、特異度、陽性似然比、陰性似然比和診斷比值比及其95%CI分別為0.88(0.83，0.92)、0.90(0.85，0.93)、7.96(5.21，12.18)、0.14(0.10，0.20)和69.38(36.98，130.18)，SROC的AUC為0.950 7，Q指數為0.891 4。

3 討論

PD是一種常見的神經變性疾病，目前我國PD患者人數約200萬，且每年新發病例約10萬人，隨著我國逐漸步入老齡化社會，該病發病率將會隨之繼續上升[20]。Becker等[4]描述了PD患者TCS上黑質呈高回聲表現。隨著超聲技術的不斷發展，TCS已成為比較成熟的神經影像學檢查技術，也越來越多地用于對PD的診斷。我國也對該領域進行了部分研究，但研究結果存在差異。本研究采用Meta分析方法進行系統分析，以期為臨床實踐提供循證醫學依據。

本研究共納入15項研究，包含1 131例PD患者。TCS診斷PD患者的敏感度范圍為0.62～0.93，特異度范圍為0.50～0.94。本研究匯總分析結果顯示，國內TCS診斷PD的匯總敏感度和特異度分別為0.78和0.85，存在一定漏診率(22%)和誤診率(15%)。似然比是反映敏感度和特異度的復合指標，不受患病率的影響，可全面反映診斷試驗的價值。本研究的匯總陽性似然比和陰性似然比分別為5.46和0.22，即PD患者經TCS診斷為陽性的概率是非PD患者的5.46倍，而正確排除PD的可能性是漏診可能性的4.55倍，表明TCS對PD的判別效果較好。SROC曲線的AUC和Q指數反映診斷試驗的準確性。本研究中，AUC為0.904 9，Q指數為0.836 5，提示國內采用TCS診斷PD的準確性較高。

本研究納入的15項研究經分析顯示存在一定異質性，主要由非閾值效應產生，可能在一定程度上影響本研究結論的可靠性。本研究發現樣本量可能是產生非閾值效應異質性的主要來源，遂根據樣本量大小(≥50或<50)進行亞組分析，結果顯示樣本量<50的研究間的同質性較好，且診斷價值優于樣本量≥50的研究(AUC分別為0.950 7和0.870 4)。分析其原因：①PD為臨床診斷，缺乏客觀指標，研究者的主觀性可能會導致納入研究的病例存在偏倚；②不同研究間PD患者的年齡、病程不同，嚴重程度亦不同，可能是異質性產生的一個來源；③對照組的來源不同，有的來源于社區，有的來源于醫院就診的非PD患者；④評價影像學資料的醫師資質及超聲診斷設備不同，可能影響對結果的判讀。

圖1 TCS診斷PD的森林圖 A.敏感度； B.特異度； C.陽性似然比； D.陰性似然比； E.診斷比值比 圖2 TCS診斷PD的SROC曲線

值得注意的是，TCS檢查對顳窗條件依賴性較大。研究[21]發現，歐洲人顳窗透聲不佳的發生率約為4%～15%，而亞洲人群的發生率則高達15%～60%，極大地限制了TCS的應用。但隨著高分辨力超聲的出現和發展，將會極大地提高超聲圖像質量，減少因顳窗透聲不佳而無法診斷的情況，提高TCS的應用價值。

本研究存在以下不足：①研究間存在異質性；②納入研究的部分文獻樣本量較小；③僅5項[6-7,12,14,17]采用盲法研究，其余10項未提及是否采用盲法研究。

綜上所述，TCS對我國PD患者具有較高診斷價值，可作為PD的輔助檢查手段。