動態對比增強MRI定量參數分級診斷膠質瘤： Meta分析

趙 捷，劉 勇，宋震宇，張劉璐

(1.西南醫科大學中西醫結合學院，四川 瀘州 646000；2.西南醫科大學附屬中醫醫院磁共振室，四川 瀘州 646000)

膠質瘤是成人最常見的原發性腦腫瘤，約占顱內原發性腫瘤的44.69%[1]。低級別膠質瘤分化較好，一般以手術完整切除為主，5年平均生存率較高[1]，而高級別膠質瘤惡性程度高，呈浸潤性生長，預后較差[2]，故術前準確分級對膠質瘤治療策略及預后有重要意義。動態對比增強MRI(dynamic contrast enhanced MRI， DCE-MRI)經后處理獲得多個定量參數，反映腫瘤血管通透性、有效灌注面積等，可用于膠質瘤分級、療效監測等。本研究采用Meta分析方法評價DEC-MRI定量參數容積轉運常數(transfer constant， Ktrans)、血管外細胞外容積分數(Ve)和血漿容積分數(Vp)對膠質瘤的分級診斷效能。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 于PubMed、Embase、CNKI、萬方、維普數據庫檢索自建庫至2017年10月DCE-MRI對膠質瘤分級的相關文獻。英文檢索詞為“dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging”“glioma”及“grading”等；中文檢索詞為“動態對比增強磁共振”“膠質瘤”及“分級”等，以關鍵詞與自由詞組合方式檢索；并進行二次檢索。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①研究對象為膠質瘤患者；②所有患者均接受DCE-MRI，并獲得Ktrans、Ve或Vp參數；③金標準為病理結果，診斷結果為低級別膠質瘤和高級別膠質瘤；④能提取四格表值；⑤回顧性或前瞻性研究；⑥語種為中文或英文。排除標準：①樣本數<10例；②無法提取四格表值；③動物實驗研究、摘要、綜述、會議論文；④重復發表文獻。

1.3 資料提取 提取的基本信息包括第一作者、國家、發表年份、樣本量、年齡、研究類型、場強等。診斷信息包括真陽性值、真陰性值、假陽性值、假陰性值、敏感度(sensitivity， Sen)、特異度(spectivity， Spe)及對應ROC曲線的AUC。

1.4 納入文獻及質量評價 按預定檢索方法檢索數據庫，由2名研究者獨立瀏覽文獻題目及摘要，對可能符合納入標準的文獻進行全文閱讀，最終確定是否納入。有不同意見經討論達成一致，如仍不統一，則由第3名研究者綜合前2名研究者的結論后作出最終決定。參照診斷性試驗準確性質量評價工具-2[3](the quality assessment of diagnostic accuracy studies-2，QUADAS-2)評估文獻質量；各項按照“是”“否”“不確定”進行評價；將文獻質量分3個等級：A級，全部質量評價結果均為“是”，提示存在輕度偏移風險；B級，一項或多項質量評價標準為“不清楚”，提示存在中等偏倚風險；C級，一項或多項質量評價條目為“否”，提示存在偏移可能性極高。

1.5 數據分析

1.5.1 異質性檢驗 以Spearman相關系數檢驗是否存在閾值效應，P<0.05為差異有統計學意義，提示存在閾值效應引起的異質性；采用Cochrane Q檢驗和I2值評估是否存在非閾值效應，I2<50%提示異質性不明顯，合并統計量時選用固定效應模型；I2≥50%提示存在顯著異質性，選用隨機效應模型；Q檢驗水準為P<0.1。

1.5.2 Meta分析 采用Meta-Disc1.4軟件，匯總Ktrans、Ve、Vp的合并Sen、Spe、陽性似然比(positive likelihood ratio， PLR)、陰性似然比(negative likelihood ratio， NLR)；并擬合綜合受試者工作特征(summary receiver operating characteristic， SROC)曲線及AUC；結果均以95%CI表示。

1.5.3 發表偏倚 采用Stata 13.0軟件繪制Deek's漏斗圖評價文獻發表偏倚，P>0.1表示不存在發表偏倚。

1.5.4 敏感度分析 逐一排除納入文獻后，對剩余文獻進行Meta分析，評估其穩定性。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初步檢索文獻647篇，最終納入文獻27篇[4-30]，其中英文文獻14篇，中文文獻13篇，共1 079例患者，檢索過程見圖1。文獻質量評價示A級15篇，B級12篇，納入文獻基本信息及文獻質量見表1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 Meta分析結果

2.2.1 異質性分析 Ktrans、Ve、Vp的SROC曲線不呈“肩臂狀”分布，Spearman相關系數為-0.246(P=0.25)、-0.019(P=0.94)、-0.393(P=0.30)，提示均不存在閾值效應引起的異質性；各參數以診斷比值比(diagnostic odds ratios， DOR)為效應量，經Q檢驗示P均>0.1；I2分別為36.9%、56.6%、47.6%，提示Ktrans、Vp存在非閾值效應引起的輕度異質性，采用固定效應模型合并統計量；Ve存在顯著異質性，采用隨機效應模型合并統計量。

2.2.2 匯總分析 Ktrans的匯總Sen、Spe、PLR、NLR分別為0.86[95%CI(0.83，0.89)]、0.83[95%CI(0.79，0.86)]、4.37[95%CI(3.37，5.56)]、0.17[95%CI(0.12，0.23)]；Ve的匯總Sen、Spe、PLR、NLR分別為0.85[95%CI(0.81，0.88)]、0.85[95%CI(0.80，0.89)]、5.41[95%CI(3.24，9.02)]、0.20[95%CI(0.14，0.29)]；Vp的匯總Sen、Spe、PLR、NLR分別為0.81[95%CI(0.76，0.85)]、0.79[95%

CI(0.71，0.85)]、3.77[95%CI(2.71，5.23)]、0.26[95%CI(0.20，0.34)]；相應SROC的AUC分別為0.91、0.92、0.86。DOR森林圖及SROC曲線圖見圖2、3。

2.3 Sen分析及發表偏移

2.3.1 Sen分析 逐一剔除納入文獻后，Ktrans、Vp的Meta分析結果變化差異無統計學意義，提示Ktrans、Vp納入文獻穩定性較好；剔除李銳等[8]的研究后，Ve的I2值由56.6%降至0，Sen、Spe及AUC均有所提高，提示Ve納入文獻穩定性較差。

2.3.2 發表偏倚 Ktrans、Ve、Vp的Deek's漏斗圖基本對稱，P值分別為0.97、0.14、0.94，P均>0.1，提示不存在發表性偏倚，見圖4。

3 討論

術前對膠質瘤進行準確分級是手術方案及預后療效的關鍵。低級別膠質瘤細胞具有異型性，但其倍增速度慢，有絲分裂緩慢，少量或無新生微血管生成，血管通透性改變輕微；而高級別膠質瘤具有大量異常增殖的腫瘤細胞、不成熟的內皮細胞和不完整的基底膜，且新生血管紆曲而雜亂無章，直接導致腦血流動力學改變和微血管通透性增強。常規MR僅限于圖像分析，難以評估膠質瘤的血流灌注、微血管生成及血管通透性等信息[5-6]。DCE-MRI通過動態檢測對比劑滲透入血管外細胞外間隙(extravascular extracellular space， EES)后弛豫時間的改變，并經藥代動力學模型擬合獲得多個定量參數，可提供腫瘤血管微環境信息，反映腫瘤的病理分級[13]。

表1 納入研究的基本信息

注：—：未提及

圖2 DOR森林圖 A.Ktrans ； B.Ve； C.Vp

Ktrans是對比劑由血管內到EES的轉運系數，即對比劑從血管內轉運到EES的速率差，可直接反映腫瘤微血管通透性。Ve代表對比劑滲透至血管外間隙的容積與EES容積的比值，可評估對比劑的滲透能力，間接反映血管通透性。Vp代表單位組織內的血漿容積。本研究結果顯示，Ktrans匯總Sen、Spe分別為0.86和0.83，AUC為0.91；各參數中Ktrans的Sen最高，提示Ktrans漏診率最低，表明Ktrans對高級別膠質瘤的診斷價值較高。Ve的匯總Sen、Spe均為0.85，AUC為0.92；各參數中Ve具有較高Sen，且3個參數中Ve的Spe及AUC最高，提示Ve誤診率最低，表明Ve能提高對高級別膠質瘤的診斷準確率，并具有較高的診斷效能；Vp的匯總Sen、Spe分別為0.81和0.79，AUC為0.86，相對于Ktrans和Ve，各項數據均最低，仔細閱讀文獻后發現，目前研究Vp診斷效能的文獻較少、現有文獻數據波動較大，因此需要理性看待Vp的診斷效能。

圖3 DCE-MRI參數分級診斷腦膠質瘤的SROC曲線圖 A.Ktrans ； B.Ve； C.Vp 圖4 發表偏倚評價圖 A.Ktrans； B.Ve； C.Vp

本研究納入文獻存在一定異質性，可能來源于以下方面：①Sen分析示Ve異質性來源于李銳等[8]的研究，其低級別膠質瘤組患者均為Ⅱ級，無Ⅰ級膠質瘤患者，病例選擇存在一定偏移；②各研究MR場強、掃描參數、后處理方案及取值方法有差異；③文獻質量不一，部分文獻[6-8,11]未采用雙盲法；④納入文獻來源于多個國家和地區，可能存在地域偏倚。

本研究的主要不足：①僅觀察了DCE-MRI對高、低級別膠質瘤的鑒別診斷價值，未對每個病理分級進行討論；②國內外研究DCE-MRI多參數聯合診斷的文獻較少，因此未對多參數聯合診斷進行討論；③納入文獻較少，樣本量較小，未進行亞組分析；④只納入了中英文文獻，可能存在語種偏倚。

綜上所述，DEC-MRI以Ktrans、Ve、Vp作為定量診斷參數時均具有較高的診斷效能，能較好地評估膠質瘤的微血管通透性和病理分級，具有良好的臨床應用前景；其中Ktrans和Ve可信度較高。