巨細(xì)胞病毒感染對(duì)全面性發(fā)育遲緩嬰幼兒聽力、智力及運(yùn)動(dòng)功能發(fā)育的影響

王文雯，吳德，唐久來(lái)

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院高新院區(qū)，合肥230088)

人巨細(xì)胞病毒(hCMV)是一種含雙鏈DNA的皰疹病毒，對(duì)人體的組織細(xì)胞具有普遍嗜性，且人群普遍易感。hCMV是嬰幼兒先天性及出生后早期病毒感染的常見病原體，也是導(dǎo)致嬰幼兒嚴(yán)重發(fā)育畸形僅次于腦性癱瘓的第二大原因[1]。本文對(duì)hCMV感染和無(wú)感染的全面性發(fā)育遲緩(GDD)嬰幼兒進(jìn)行了聽力、智力及運(yùn)動(dòng)功能發(fā)育情況的比較研究，以了解hCMV感染對(duì)神經(jīng)發(fā)育的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年1月～2018年1月就診于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院并首次確診為GDD合并hCMV感染患兒60例(感染組)，GDD符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第5版中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。hCMV感染符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)消化學(xué)組關(guān)于hCMV感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。其中患兒男29例、女31例，年齡(5.37±3.05)個(gè)月。在各高危因素中有宮內(nèi)發(fā)育遲緩11例，宮內(nèi)窘迫10例，新生兒窒息23例，病理性黃疸12例，新生兒缺氧缺血性腦病(HIE) 8例，無(wú)高危因素患兒11例。選取同期首次診斷為GDD且無(wú)hCMV感染患兒64例(對(duì)照組)，其中男33例、女31例，年齡(5.34±3.49)個(gè)月。在各高危因素中有宮內(nèi)發(fā)育遲緩14例，宮內(nèi)窘迫9例，新生兒窒息27例，病理性黃疸14例，新生兒HIE 9例，無(wú)高危因素患兒12例。兩組性別、年齡以及導(dǎo)致GDD的高危因素組成差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。納入標(biāo)準(zhǔn)：入選嬰幼兒未曾接受過(guò)康復(fù)治療；未進(jìn)行抗hCMV的相關(guān)治療；無(wú)腦性癱瘓、嚴(yán)重癲癇、顱內(nèi)出血、先天性甲減等影響運(yùn)動(dòng)或智力的疾病；未使用具有耳毒性的相關(guān)藥物，且無(wú)先天性耳聾家族史；家長(zhǎng)知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有風(fēng)疹病毒、肝炎病毒、HIV或梅毒感染中任何一項(xiàng)感染性疾病；有明顯表觀異常的遺傳代謝性疾病；嬰幼兒不能配合完成相關(guān)的檢查及量表評(píng)估；家長(zhǎng)未同意。

1.2 聽力檢測(cè) 使用腦干聽覺誘發(fā)電位(BAEP)對(duì)經(jīng)水合氯醛誘導(dǎo)睡眠后的嬰幼兒進(jìn)行聽力檢測(cè)。分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[3]如下：正常聽力(≤30 dB)，輕度損傷(31～50 dB)，中度損傷(51～70 dB)，重度損傷(71～90 dB)，極重度損傷(>90 dB)。若雙耳聽力檢測(cè)結(jié)果所屬分級(jí)不同，以較高分級(jí)為該嬰幼兒的聽力分級(jí)。

1.3 智力評(píng)估 使用Gesell發(fā)育量表進(jìn)行智力評(píng)估，包括粗大運(yùn)動(dòng)、精細(xì)運(yùn)動(dòng)、應(yīng)物能、言語(yǔ)能、應(yīng)人能5個(gè)能區(qū)，結(jié)果用發(fā)育商(DQ)表示。分級(jí)如下：正常：>85分，邊緣狀態(tài)：76～85分，輕度發(fā)育遲緩：66～75分，中度發(fā)育遲緩：41～65分，重度發(fā)育遲緩：<41分。

1.4 運(yùn)動(dòng)功能評(píng)估 粗大運(yùn)動(dòng)功能評(píng)估采用粗大運(yùn)動(dòng)功能評(píng)估量表88項(xiàng)(GMFM88項(xiàng))。精細(xì)運(yùn)動(dòng)功能評(píng)估采用復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院編制的精細(xì)運(yùn)動(dòng)功能評(píng)估量表(FMFM)。

2 結(jié)果

2.1 兩組聽力障礙程度比較 感染組中聽力正常、輕度損傷、中度損傷、重度損傷及極重度損傷患者分別為17(28.33%)、21(35.00%)、12(20.00%)、6(10.00%)、4例(6.67%)，對(duì)照組分別為42(65.63%)、14(21.88%)、4(6.25%)、2(3.13%)、2例(3.13%)，兩組聽力損傷程度構(gòu)成比較，uc=18.550，P<0.05。

2.2 兩組智力發(fā)育程度比較 感染組在粗大運(yùn)動(dòng)、言語(yǔ)能及總DQ方面評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t分別為-7.712、-4.127、-4.288，P均<0.05)，在精細(xì)運(yùn)動(dòng)、應(yīng)物能及應(yīng)人能方面，兩組評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t分別為-1.661-1.848、-1.423，P均>0.05)。見表1。感染組中智力發(fā)育正常、邊緣狀態(tài)、輕度發(fā)育遲緩、中度發(fā)育遲緩及重度發(fā)育遲緩分別為2(3.33%)、7(11.67%)、26(43.33%)、25(41.67%)、0例，對(duì)照組分別為0、17(26.56%)、44(68.75%)、3(4.69%)、0例，兩組智力發(fā)育程度構(gòu)成比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(uc=27.981，P<0.05)。

表1 兩組智力發(fā)育程度比較( 分，

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05。

2.3 兩組運(yùn)動(dòng)功能比較 感染組與對(duì)照組GMFM評(píng)分分別為13.5(8,31.5)、21(12,38.5)分，兩組比較，Z=-1.966，P<0.05。感染組與對(duì)照組FMFM評(píng)分分別為15(9,26)、15(7,26)分，兩組比較，Z=-0.471，P>0.05。

3 討論

hCMV感染率在不同的國(guó)家和地區(qū)差異很大。大多數(shù)歐洲國(guó)家的成年女性hCMV血清陽(yáng)性率為40%，而大多數(shù)的非洲和亞洲國(guó)家血清陽(yáng)性率高達(dá)90%[4,5]。Shan等[6]報(bào)道，我國(guó)妊娠婦女中hCMV感染的發(fā)病率超過(guò)90%，嬰幼兒的發(fā)病率高達(dá)1%。雖然約90%的先天性hCMV感染為無(wú)癥狀感染[7]，僅有約10%的嬰幼兒會(huì)出現(xiàn)hCMV感染的相關(guān)癥狀[8]；但hCMV原發(fā)感染后常引起終身潛伏或持續(xù)性感染[9]，并對(duì)宿主的多個(gè)系統(tǒng)造成廣泛性損傷。

3.1 hCMV感染對(duì)聽力的影響 hCMV感染是導(dǎo)致患兒聽力障礙最為常見的原因。本研究結(jié)果表明，感染組聽力障礙的比率以及嚴(yán)重程度均較對(duì)照組高。雖然對(duì)照組中有部分嬰幼兒表現(xiàn)為輕度的聽力障礙，但因?yàn)槁犃Φ陌l(fā)育水平與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的成熟程度相關(guān)，因此無(wú)感染嬰幼兒聽力閾值的增高可能與其神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育尚不成熟有關(guān)。茅學(xué)英等[10]也認(rèn)為，在新生兒期和嬰幼兒期的聽力檢測(cè)中各波潛伏期較正常成人延長(zhǎng)可能只是一種生理現(xiàn)象。hCMV感染可以導(dǎo)致不同程度的聽力障礙，但由于人類耳蝸的病理標(biāo)本難以獲得，因此hCMV對(duì)人類造成聽力障礙的具體機(jī)制目前尚不明確。Bradford等[11]對(duì)小鼠CMV感染模型的研究表明，CMV感染導(dǎo)致的聽力障礙可能與病毒誘導(dǎo)耳蝸產(chǎn)生持續(xù)性的炎癥反應(yīng)以及螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞數(shù)量減少有關(guān)。

3.2 hCMV感染對(duì)智力發(fā)育的影響 本研究結(jié)果表明，感染組的總DQ較對(duì)照組降低，兩組間智力發(fā)育有差異。Uematsu等[7]也認(rèn)為，hCMV會(huì)對(duì)嬰幼兒的智力發(fā)育產(chǎn)生影響。Paul等[12]指出，hCMV不僅可以對(duì)癥狀性感染嬰幼兒的智力發(fā)育產(chǎn)生影響，對(duì)無(wú)癥狀感染的嬰幼兒同樣會(huì)造成智力損傷。潘娜娜等[13]的研究表明，hCMV可以導(dǎo)致大腦神經(jīng)元變性壞死，神經(jīng)髓鞘溶解，還可破壞海馬的結(jié)構(gòu)。這可能是導(dǎo)致感染者智力發(fā)育落后的原因之一。

3.3 hCMV感染對(duì)粗大運(yùn)動(dòng)和精細(xì)運(yùn)動(dòng)發(fā)育的影響 本研究結(jié)果表明，兩組GMFM評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而FMFM評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，此結(jié)果與Gesell發(fā)育量表的結(jié)果相一致。De Kegel等[14]對(duì)hCMV感染嬰幼兒早期運(yùn)動(dòng)發(fā)育的研究表明，感染組的嬰幼兒無(wú)論有無(wú)聽力障礙，其粗大運(yùn)動(dòng)發(fā)育均較正常組落后，且癥狀性感染嬰幼兒相較無(wú)癥狀性感染者來(lái)說(shuō)發(fā)育落后更為明顯。

運(yùn)動(dòng)功能的發(fā)育除了需要健全的肢體外，還需要一定的空間感知、定位和平衡控制能力。這依賴于不同感覺輸入系統(tǒng)(如前庭，視覺，聽覺系統(tǒng))信息的集中整合和微調(diào)[15]。本研究雖未對(duì)hCMV感染嬰幼兒的視覺發(fā)育進(jìn)行檢測(cè)，但已有學(xué)者報(bào)道，hCMV感染可以導(dǎo)致視網(wǎng)膜炎和前庭功能障礙，而這些加重了對(duì)運(yùn)動(dòng)功能發(fā)育的不利影響。

綜上所述，hCMV感染可以對(duì)嬰幼兒期的神經(jīng)發(fā)育產(chǎn)生影響，并加重GDD嬰幼兒聽力障礙、智力發(fā)育及粗大運(yùn)動(dòng)功能發(fā)育障礙。雖然現(xiàn)有的藥物治療僅能抑制病毒的復(fù)制，不能徹底清除病毒，但使用更昔洛韋進(jìn)行抗病毒治療可以維持并且提高感染者的聽力水平，并改善神經(jīng)發(fā)育的結(jié)果。因此，應(yīng)提高對(duì)hCMV感染的重視，并做到早期診斷和治療，盡量改善神經(jīng)發(fā)育結(jié)果。