我國老年病人術后譫妄危險因素的Meta分析

， ， ，亞男，

譫妄是一組表現為認知功能下降、覺醒度改變、感知覺異常、日夜顛倒的急性、可逆性、廣泛性的認知障礙綜合征，尤以意識障礙為主要特征[1]。它是綜合性醫院中最為常見的精神障礙綜合征之一，發生率為5.0%～85.5%，外科手術后病人中有50%會出現譫妄，70歲以上的老年人譫妄發生率為30%～50%[2]。由于譫妄在不同的人群具有不同的發生率和危險因素，在老年病人術后譫妄更是一種普遍存在的疾病，其發病高峰期一般在術后的1 d～3 d，譫妄引起的死亡率較高，為22%～76%[1]。譫妄不僅可致病人術后機械通氣時間及住院時間延長，還可致并發癥和院內死亡率增加，加重病人經濟負擔及增加術后早期的認知功能障礙等危害[3]。最新研究認為，其發病機制與手術應激引起的炎性反應具有相關性。本病的高危因素包括:術前即存在認知障礙、高齡、高血壓、糖尿病、心血管疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺部感染、術中失血等，其中術前存在認知障礙與術后譫妄的發生關系最為密切，高齡是其發生的獨立危險因素[4-7]。術后譫妄的發生率為10%～60%[1]，在老年術后病人中更高，可達74%，及時、有效地干預對預防老年術后譫妄起到重要作用，本研究對老年術后譫妄的危險因素進行Meta分析，為臨床有效預防譫妄的發生提供一定的科學依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準

①老年病人術后發生譫妄(手術類型不限)的病例對照研究。②至少具有以下1項譫妄的評估工具：美國精神病學學會第4版《精神病的診斷和統計手冊》的診斷標準(DSM-IV)；譫妄評定量表修訂版(DRS)；譫妄評定方法(CAM)；ICU病人意識模糊評估法(CAM-ICU)。③研究結果包含至少1項危險因素。

1.1.2 排除標準

①重復發表的文獻；②信息不完整、不清晰或出現錯誤、設計有明顯缺陷、數據不完整、統計計算有誤和無法轉化為OR值及其95%CI的文獻；③無法獲得全文的文獻。

1.2 檢索策略

計算機檢索中國知網(CNKI)、萬方數據庫(Wanfang Data)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)，檢索時限均為從建庫至2017年3月。采用主題詞、關鍵詞進行檢索。檢索詞包括譫妄、急性腦綜合征、危險因素等。以CNKI為例，其具體檢索策略如下。

#1 譫妄

#2 急性腦綜合征

#3 癡呆

#4 遺忘

#5 認知障礙

#6 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5

#7 危險因素

#8 影響因素

#9 #7 OR #8

#10 #6 AND #9

1.3 文獻篩選、資料提取及納入研究的偏倚風險評價

2名研究人員獨立完成文獻篩選，之后由1名研究人員隨機檢查30%的納入文獻的結果，如存在不一致則討論解決，并根據達成一致的標準進行文獻篩選。資料提取內容包括：①納入研究的基本信息，包括第一作者、發表時間等；②研究對象的基本情況，包括病例數、年齡、性別等；③研究因素；④偏倚風險評價的關鍵要素；⑤所關注的結局指標和結果測量數據。采用NOS量表對納入的研究進行質量評價。

1.4 統計學方法

采用Stata 12.0對結果進行敏感性分析及發表偏倚評估。統計結果采用比值比(OR)及其95%CI表示，以P<0.05表明差異有統計學意義。采用I2檢驗來分析結果間的異質性。當P>0.1，I2<50%時，認為各研究結果間統計學異質性可以接受，采用固定效應模型進行Meat分析；若P≤0.1，I2≥50%時，分析其異質性來源，對可能導致異質性的因素進行亞組分析，若各研究結果間存在統計學異質性而無臨床異質性時，采用隨機效應模型進行Meta分析。如果研究間存在明顯的臨床異質性，只對其進行描述性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢出相關文獻1 217篇，閱讀文題和摘要初篩，相同文獻459篇，不相關研究479篇，進一步閱讀全文復篩，非研究性文獻7篇，不符合納入標準253篇，最終納入老年術后譫妄文獻19篇[1-3,8-23]，包括6 669例病人，其中譫妄組1 080例，非譫妄組5 589例。文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征及偏倚風險評估結果(見表1)

表1 納入研究的基本特征

2.3 Meta分析結果

2.3.1 年齡

19項研究[1-3，8-23]分析了年齡對術后譫妄的影響，各研究之間存在異質性(I2=94.4%，P=0.000)，采用隨機效應模型進行數據合并，Meta分析結果顯示，年齡在譫妄組與非譫妄組之間差異有統計學意義[OR=0.75，95%CI(0.45，1.05)，P<0.05]，見圖2。

圖2 年齡與我國老年病人術后譫妄相關性的Meta分析

2.3.2 高血壓病史

11項研究[1,8-9,12-14,16-17,19-21]分析了高血壓病史對術后譫妄的影響，各研究之間存在異質性(I2=81.9%，P=0.000)，采用隨機效應模型進行數據合并，Meta分析結果顯示，高血壓病史在譫妄組與非譫妄組之間差異有統計學意義[OR=2.23，95%CI(1.34，3.72)，P<0.05]，見圖3。

圖3 高血壓病史與我國老年病人術后譫妄相關性的Meta分析

2.3.3 心血管疾病

10項研究[9,11-14,16-17,20-21,23]分析了心血管疾病對術后譫妄的影響，各研究之間存在異質性(I2=60.4%，P=0.007)，采用隨機效應模型進行數據合并，Meta分析結果顯示，心血管疾病在譫妄組與非譫妄組之間差異有統計學意義[OR=1.69，95%CI(1.12，2.54)，P<0.05]，見圖4。

圖4 心血管疾病與我國老年病人術后譫妄相關性的Meta分析

2.3.4 腦血管疾病

4項研究[9,13- 14,20]分析了腦血管疾病對術后譫妄的影響，各研究之間存在異質性(I2=80.7%，P=0.001),采用隨機效應模型進行數據合并，Meta分析結果顯示，腦血管疾病在譫妄組與非譫妄組之間的差異有統計學意義[OR=3.73，95%CI(1.27，10.94)，P<0.05]，見圖5。

圖5 腦血管疾病與我國老年病人術后譫妄相關性的Meta分析

2.3.5 糖尿病

11項研究[1,8-9,11-14,16,19-21]分析了糖尿病對術后譫妄的影響，各研究之間存在異質性(I2=81.5%，P=0.000)，采用隨機效應模型進行數據合并，Meta分析結果顯示，糖尿病在譫妄組與非譫妄組之間的差異有統計學意義[OR=2.04，95%CI(1.23，3.37)，P<0.05]，見圖6。

圖6 糖尿病與我國老年病人術后譫妄相關性的Meta分析

2.3.6 COPD

4項研究[10-11,13,20]分析了COPD對術后譫妄的影響，各研究之間異質性可以接受(I2=46.2%，P=0.134),采用固定效應模型進行數據合并，Meta分析結果顯示，COPD在譫妄組與非譫妄組之間的差異有統計學意義[OR=3.35，95%CI(2.49，4.51)，P<0.05]，見圖7。

2.3.7 肺心病

4項研究[9-10,17,21]分析了肺心病對術后譫妄的影響，各研究之間存在異質性(I2=61.0%，P=0.053),采用隨機效應模型進行數據合并，Meta分析結果顯示，肺心病在譫妄組與非譫妄組之間的差異有統計學意義[OR=3.65，95%CI(1.03，12.86)，P<0.05]，見圖8。

2.3.8 肺部感染

3項研究[1,10,17]分析了肺部感染對術后譫妄的影響，各研究之間存在異質性(I2=62.0%，P=0.072),采用隨機效應模型進行數據合并，Meta分析結果顯示，肺部感染在譫妄組與非譫妄組之間的差異無統計學意義[OR=4.42，95%CI(1.94，10.07)，P<0.05]，(圖9)。

2.3.9 低氧血癥

9項研究[1-3,10,15-18,22]分析了低氧血癥對術后譫妄的影響，各研究之間存在異質性(I2=92.8%，P=0.000),采用隨機效應模型進行數據合并，Meta分析結果顯示，低氧血癥在譫妄組與非譫妄組之間的差異有統計學意義[OR=8.12，95%CI(3.06，21.53)，P<0.05]，見圖10。

2．3.10 水電解質紊亂

4項研究[1-2,15,18]分析了水電解質紊亂對術后譫妄的影響，各研究之間存在異質性(I2=72.9%，P=0.011),采用隨機效應模型進行數據合并，Meta分析結果顯示，水電解質紊亂在譫妄組與非譫妄組之間的差異有統計學意義[OR=4.41，95%CI(2.06，9.42)，P<0.05]，圖11。

2．3.11 失血量

7項研究[3,8- 9,12,14,21,22]分析了失血量對術后譫妄的影響，各研究之間存在異質性(I2=95.2%，P=0.000),采用隨機效應模型進行數據合并，Meta分析結果顯示，失血量在譫妄組與非譫妄組之間的差異無統計學意義[OR=0.43，95%CI(—0.05，0.91)，P>0.05]，見圖12。

2．3.12 VAS

納入的4項研究[11-12,16,21]分析了VAS對術后譫妄的影響，各研究之間存在異質性(I2=95.4%，P=0.000),采用隨機效應模型進行數據合并，Meta分析結果顯示，視覺模擬評分(VAS)在譫妄組與非譫妄組之間的差異有統計學意義[OR=1.01，95%CI(0.27，1.76)，P<0.05，見圖13。

2.3.13 既往手術史

2項研究[13,21]分析了既往手術史對術后譫妄的影響，各研究之間異質性(I2=67.6%，P=0.079)，采用隨機效應模型進行數據合并，Meta分析結果顯示，既往手術史在譫妄組與非譫妄組之間的差異無統計學意義[OR=1.49，95%CI(0.68，3.26)，P>0.05]，見圖14。

2.3.14 受教育程度

5項研究[12-13,18,20-21]分析了受教育程度對術后譫妄的影響，各研究之間存在異質性(I2=85.8%，P=0.000)，采用隨機效應模型進行數據合并，Meta分析結果顯示，受教育程度在譫妄組與非譫妄組之間的差異無統計學意義[OR=-0.31，95%CI(-0.71，0.08)，P>0.05]，見圖15。

2.3.15 鎮靜藥的使用

3項研究[13,20-21]分析了鎮靜藥的使用對術后譫妄的影響，各研究之間不存在異質性(I2=0，P=0.957)，采用固定效應模型進行數據合并，Meta分析結果顯示，鎮靜藥的使用在譫妄組與非譫妄組之間的差異無統計學意義[OR=0.98，95%CI(0.52,1.86)，P>0.05]，見圖16。

2.4 敏感性分析

對危險因素高血壓病史進行敏感性分析，結果由圖17可看出，畢燕琳[12]研究與其他10項研究的OR值和95%CI不在同一個范圍內，剔除該項研究后，重新做森林圖，Meta分析的大致結果并沒有改變，但降低了合并后研究的異質性，I2=79.8%，提示結果較為可靠。

2.5 高血壓病史與我國老年病人術后譫妄關系的研究發表偏倚(見圖18)

3 討論

譫妄的發生往往具有一定的易感因素，如年老、認知障礙、軀體情況差(如心力衰竭、癌癥、腦血管病)、視聽障礙、水電解質失衡、藥物的依賴、受教育程度的限制等。在有一種或多種易感因素存在的情況下，大腦功能被削弱，影響大腦內環境，導致腦內神經遞質、神經內分泌和神經免疫損害的急性變化都成為促發因素。有些疾病并非發生在大腦，卻能影響大腦功能，也可以引起譫妄，例如肺部感染。譫妄的發生可由易感因素與促發因素共同作用引起。

3.1 年齡對譫妄的影響

高齡是術后譫妄的高危因素已得到共識，本研究也得出相同結果[13]。隨著年齡的增長，腦組織出現退行性變，中樞神經遞質量的改變，尤以乙酰膽堿為主，其次為去甲腎上腺素、腎上腺素，γ- 氨基丁酸等，均是發生譫妄的重要原因[17]。

3.2 高血壓對譫妄的影響

腎素血管緊張素醛固酮系統存在于心臟、腦、腎上腺皮質以及血管壁，尤其大動脈中。血管壁局部血管緊張素Ⅱ激活平滑肌受體，刺激血管收縮以及促進交感神經末梢釋放兒茶酚胺，從而出現譫妄。

3.3 心血管疾病對譫妄的影響

心搏出量及腦血流量的下降，兒茶酚胺分泌大量增高，會突然出現譫妄；內皮細胞功能受損，可導致血流量的通透性改變，血管反應性降低，內皮細胞功能減弱，從而延長譫妄的持續時間。

3.4 腦血管疾病對譫妄的影響

中樞神經系統減弱，下視丘—垂體—腎上腺軸的內穩態調節也減弱，只要能降低與腦代謝活動有關物質的供給，攝取和利用時均會引起譫妄，腦氧化代謝率的降低，導致乙酰膽堿合成減少，可能是引起病人躁動不安的原因之一。去甲腎上腺素水平升高在腦外傷后即刻出現，并且與精神狀態差、生存率降低以及住院時間延長有關，去甲腎上腺素釋放過多與注意力減退、焦慮以及興奮性譫妄的發生有關。

3.5 肺部疾病對譫妄的影響

譫妄發生的主要途徑是神經炎癥途徑，重癥病人炎癥系統、免疫系統激活，色氨酸在吲哚胺2,3—雙加氧酶的催化作用下通過犬尿氨酸途徑代謝，導致外周和中樞組織中犬尿氨酸水平增加。另外一小部分的色氨酸代謝生成有神經保護作用的N- 甲基- D- 天冬氨酸(NMDA)拮抗劑- 犬尿氨酸。參與犬尿氨酸途徑的色氨酸比參與血清素和褪黑素生成的更廣泛，前者是后者的10倍，僅約1%生成血清素。隨著這些代謝產物增加會出現譫妄的神經精神癥狀。高齡病人若術前合并肺部感染，氧合能力下降，加之腦功能下降，對缺氧或高碳酸血癥的敏感性減弱，自體調控能力下降，術前和術后容易出現低氧血癥，缺氧時中樞神經遞質釋放減少，也是誘發譫妄的另一重要原因[2]。

3.6 糖尿病對譫妄的影響

葡萄糖作為大腦最重要的能量物質，血糖水平的改變直接影響大腦的功能，輕度的低血糖將改變認知功能，血糖水平的升高與炎性反應增強有關，所以血糖水平可能作為術后譫妄發生的危險因素[14]。

3.7 水電解質紊亂對譫妄的影響

老年病人術后水電解質紊亂比較常見，如水腫，高血鉀，低血鉀，高血鈉，低血鈉，低血鈣等，引起神經系統的生理功能和機體的物質代謝發生相應的障礙，進一步導致譫妄的發生[1]。

3.8 失血量與使用鎮靜劑對譫妄的影響

老年病人術中可能存在大量失血，若加上病人術前禁食水等因素，全身麻醉后極易出現因有效血容量不足而導致的低血壓，術中長時間持續的低血壓更會導致大腦低灌注，出現腦組織缺血缺氧，從而出現術后認知功能的改變而發生譫妄[9]。高齡者對藥物的耐受力下降，老年機體的下丘腦—垂體—腎上腺軸所形成的內穩態調節機制減弱，鎮靜藥苯二氮卓類和丙泊酚對中樞神經系統的γ- 氨基丁酸受體有高度親和力，可通過γ- 氨基丁酸的擬態性效應而引起多種神經遞質的改變，促使譫妄的發生[10]。因本文樣本量有限，并未得到證實，還需進一步研究。

4 小結

對老年病人術后的6 669例進行單因素分析，結果顯示，病人的年齡為獨立的危險因素，而高血壓、心血管疾病、腦血管疾病、糖尿病、低氧血癥、水電解紊亂、COPD、肺部感染、肺心病、VAS，雖被認為是老年術后譫妄的危險因素，但經Meta分析結果顯示，證據尚不充分，還需要對老年術后譫妄的相關危險因素進行進一步探討，其他因素如失血量、既往手術史、受教育程度、鎮靜藥的使用等，由于現有數據較少，未獲得導致譫妄風險的綜合效應，其風險尚需要進一步研究確認。本研究尚存在以下局限性：①檢索語種僅為中文，可能存在語種偏倚且文獻檢索不全。②納入的文獻缺乏詳細的分組數據，故無法進行亞組分析。