潑尼松聯(lián)合咪唑立賓對(duì)高蛋白尿IgA腎病患者腎功能的影響

王樹(shù)忠，高 武

（湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬隨州醫(yī)院，湖北 隨州 441300）

IgA腎病又稱Berger病，是指腎小球系膜區(qū)以IgA或IgA沉積為主，伴或不伴有其他免疫球蛋白在腎小球系膜區(qū)沉積的原發(fā)性腎小球病，是我國(guó)原發(fā)性腎小球疾病的常見(jiàn)類型，患者多表現(xiàn)為嚴(yán)重高血壓、腎功能不全，及不同程度的蛋白尿［1］。有關(guān)IgA腎病的發(fā)病機(jī)制目前尚不明了，可根據(jù)其臨床不同的表現(xiàn)采用不同治療方案，多以血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、糖皮質(zhì)激素、抗血小板聚集藥、調(diào)脂藥、免疫抑制劑治療［2］。但對(duì)于大量蛋白尿的IgA腎病患者是否需要免疫抑制劑治療及其使用劑量仍有一定爭(zhēng)議。本研究中觀察了不同劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合咪唑立賓治療大量蛋白尿IgA腎病的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：參照《腎臟病學(xué)》［3］診斷為IgA腎病，腎穿刺活檢顯示腎小球系膜區(qū)有顆粒樣IgA為主的免疫球蛋白沉積；連續(xù)2次檢查24 h尿蛋白定量＞3.5 g；診斷時(shí)已有腎功能損傷，腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）為30～90 mL ／（min·1.73 m2）；本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：重度腎小管間質(zhì)損傷；腎上腺皮質(zhì)激素、免疫抑制劑使用禁忌證；近1年內(nèi)接受過(guò)其他相關(guān)治療；嚴(yán)重高血壓，感染乙型肝炎病毒，嚴(yán)重肝病，嚴(yán)重感染；中途更換治療方案。

病例選擇與分組：選取我院2013年4月至2017年3月收治的高蛋白尿IgA患者120例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為中小劑量組（A組）和大劑量組（B組），各60例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n＝60）

1.2 方法

兩組患者入院后均予以降壓、抗凝、調(diào)脂、改善微循環(huán)等藥物綜合治療，并予以優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)、低鹽低脂飲食。入院后口服咪唑立賓片（華北制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093876，規(guī)格為每片25 mg）150 mg，每日1次，治療6個(gè)月。A組加用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（潑尼松，天津天安藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20123319，規(guī)格為每支500 mg）500 mg加5%葡萄糖注射液250 mL靜脈滴注，1次／日，連續(xù)注射3 d；從第4天開(kāi)始口服醋酸潑尼松片（許昌奧森制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H41021232，規(guī)格為每片 5 mg）0.5 mg ／（kg·d），逐漸減少劑量，每2～3周減少原劑量的10% ～15%，直至維持劑量。B組首先消除感染、隱匿性病灶，將甲潑尼龍1 000 mg加入5%葡萄糖注射液500 mL中靜脈滴注，1次 ／日，連續(xù)治療3 d；第 4天改為口服潑尼松片1 mg／（kg·d），頓服，治療 8 周，隨后每 2～3 周減少原劑量的10%，當(dāng)減至20 mg／d左右時(shí)，將2 d用量改為隔日1次頓服，維持治療3個(gè)月，再逐漸減量至10 mg／d，維持治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)［4］

于治療前、治療2周、治療6周、治療6個(gè)月時(shí)，分別檢測(cè)血常規(guī)、24 h尿蛋白定量、血肌酐、血漿白蛋白、血膽固醇，以及肝功能指標(biāo)［丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）］。統(tǒng)計(jì)兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

臨床療效：完全緩解為療程結(jié)束后，水腫消失，蛋白尿陰性，24 h 尿蛋白定量≤0.15 g，血清白蛋白≥35 g／L，血肌酐波動(dòng)＜15%，且腎功能正常；顯著緩解為水腫明顯改善，24 h尿蛋白定量＜1.0 g，血清白蛋白改善明顯，血肌酐波動(dòng)＜15%，維持基本穩(wěn)定，腎功能基本恢復(fù)正常；部分緩解為水腫有所減輕，24 h尿蛋白定量＜3.0 g，血清白蛋白有所改善，腎功能好轉(zhuǎn)；無(wú)效為治療后水腫無(wú)明顯改善，甚至加重，尿蛋白定量及血清白蛋白無(wú)改善，腎功能無(wú)好轉(zhuǎn)。總有效＝完全緩解＋顯著緩解＋部分緩解。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理。計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比表示，行 χ2檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（1／4，3／4）表示，行Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，行 t檢驗(yàn)，多組間比較行重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2至表5。

表2 兩組患者血常規(guī)、尿常規(guī)比較（n＝60）

表3 兩組患者臨床療效比較［例（%），n＝60］

表4 兩組患者肝功能指標(biāo)比較（ ±s，U ／L，n ＝60）

表4 兩組患者肝功能指標(biāo)比較（ ±s，U ／L，n ＝60）

注：與本組治療前比較，△P＜0.05；與 B組同時(shí)點(diǎn)比較，＃P ＜ 0.01。

組別A組B組時(shí)間治療前治療6個(gè)月治療前治療6個(gè)月AST 28.37 ± 4.15 46.01 ± 5.97△＃28.94 ± 4.36 58.73 ± 8.28△ALT 26.14 ±3.97 35.61 ±5.43△＃25.84 ±3.62 42.53 ±6.37△ALP 73.84 ±13.76 75.42 ±12.63 74.21 ±12.63 76.25 ±9.53

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n＝60］

3 討論

相關(guān)研究認(rèn)為，IgA腎病的發(fā)病機(jī)制與異糖基化IgA1在腎臟系膜區(qū)沉積、針對(duì)性的抗體和免疫復(fù)合物產(chǎn)生、補(bǔ)體激活、黏膜免疫等因素有一定相關(guān)性［5－6］。如能改善這些影響因素，約60%的患者可有效緩解疾病進(jìn)展，避免終末期腎病的發(fā)生［7－8］。影響上述生物反應(yīng)的因素眾多，從臨床生化結(jié)果來(lái)看，持續(xù)性蛋白尿、持續(xù)血尿、血肌酐升高等是影響因素；從腎臟病理方面來(lái)看，腎小球硬化、腎小管損傷、足細(xì)胞損傷等均是影響因素，因此，采取多種低毒性藥物長(zhǎng)療程治療是本病的治療原則［9］。

目前，臨床多采用激素、免疫抑制劑等治療本病。相關(guān)研究顯示，原發(fā)性IgA腎病單用激素治療即可取得較好療效，無(wú)需添加其他免疫抑制劑；另有部分學(xué)者認(rèn)為，IgA腎病患者已出現(xiàn)異常免疫機(jī)制，為抑制異常免疫反應(yīng)，清除免疫復(fù)合物、修復(fù)腎損傷，仍需給予免疫抑制劑治療［10－11］。臨床發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑雷公多苷、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤等會(huì)產(chǎn)生較明顯的不良反應(yīng)。咪唑立賓由日本學(xué)者先后用于抑制腎移植術(shù)后的排異反應(yīng)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及腎病綜合征等疾病的治療。近年來(lái)，國(guó)外已有研究顯示［12］，咪唑立賓治療IgA腎病療效較好，并發(fā)現(xiàn)咪唑立賓不經(jīng)肝、腎代謝，24 h內(nèi)85%的藥物以原形從腎臟排出，約9.7%由糞便排出，極少出現(xiàn)感染和肝腎功能損傷，具有較高的安全性［12］。但有關(guān)糖皮質(zhì)激素的劑量選擇一直是臨床爭(zhēng)論的焦點(diǎn)，同一疾病的不同階段、病情急緩輕重予以不同劑量，臨床根據(jù)其主要病情進(jìn)行分類：反復(fù)性肉眼血尿型、孤立性肉眼血尿型、無(wú)癥狀性尿檢異常型、非腎病性大量蛋白尿型、腎病綜合征型、高血壓型6種，不同類型患者在治療方案上也存在一定差異［13－14］。

本研究納入患者為大量蛋白尿IgA腎病患者，系膜增生、局灶硬化較嚴(yán)重，尤其是蛋白尿伴持續(xù)鏡下血尿者，預(yù)后普遍低于其他患者，因此需予以相應(yīng)激素治療。大量蛋白尿IgA腎病患者因丟失大量蛋白而出現(xiàn)低蛋白血癥，胃腸黏膜功能下降，口服藥物吸收差，而水溶性糖皮質(zhì)激素起效快，可迅速發(fā)揮抗炎、免疫抑制作用［15］；脂溶性較高的糖皮質(zhì)激素適合口服給藥，故本研究中選擇加用潑尼松靜脈滴注后再口服相應(yīng)片劑治療［16］，并選擇臨床推薦的2種糖皮質(zhì)激素治療方案：中小劑量糖皮質(zhì)激素＋免疫抑制劑＋長(zhǎng)療程，大劑量糖皮質(zhì)激素＋免疫抑制劑＋長(zhǎng)療程。本研究結(jié)果顯示，治療2周及6周時(shí)，大劑量組24 h尿蛋白質(zhì)量、血肌酐、白蛋白改善情況明顯優(yōu)于中小劑量組，表明大劑量糖皮質(zhì)激素的沖擊治療在短期內(nèi)效果明顯；隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，治療6個(gè)月時(shí)，中小劑量組24 h尿蛋白定量顯著低于大劑量組，白蛋白、血肌酐則無(wú)顯著差異，表明長(zhǎng)期激素治療過(guò)程中，中小劑量的激素治療療效較好，且該組患者肝功能損害程度顯著低于大劑量組，表明中小劑量激素對(duì)IgA腎病患者的腎功能具有長(zhǎng)期保護(hù)作用，可減少肝功能損傷。如長(zhǎng)期大量使用激素，可能促使腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞受損，影響腎上腺皮質(zhì)生理功能，患者會(huì)出現(xiàn)面紅、皮膚瘙癢等不良反應(yīng)。

綜上所述，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合咪唑立賓治療IgA腎病療效明顯，可有效緩解臨床癥狀，且對(duì)大量蛋白尿IgA腎病患者，長(zhǎng)期中小劑量糖皮質(zhì)激素治療效果更佳，可減少對(duì)肝功能的損傷，提高療效。但本研究?jī)H隨訪6個(gè)月，時(shí)間相對(duì)較短，未充分分析預(yù)后，仍需進(jìn)行大樣本、多個(gè)不同劑量與不同免疫抑制劑治療IgA腎病的病例分析。